中国AD的未来：预防和及时诊断

阿尔兹海默症AD是造成老年人失去日常生活能力的最常见疾病，同时也是导致老年人死亡的第五位病因。阿尔兹海默症的老人记忆力进行性丧失，在疾病的晚期，忘记自己的姓名，不认识家人，吃饭、洗漱、如厕这些简单日常活动都严重依赖照料者。AD不仅给患者带来巨大的痛苦，给家庭和社会也带来沉重精神压力和医疗、照料负担。

AD患病率与年龄密切相关，每增加6.1岁，患病率提高1倍；在85岁以上的老年人群中，AD的患病率可高达20%-30%。2010年全世界用于AD的费用估计为6040亿美元。因此，AD已经成为影响全球的公共健康和社会可持续发展的重大问题。

1999年，中国也进入了老龄社会，与发达国家相比，我国老龄化存在鲜明的特征：

①老年人口规模巨大：2004年底，中国60岁及以上老年人口为1.43亿，2014年将达到2亿，2026年将达到3亿。根据联合国预测，21世纪上半叶，中国一直是世界上老年人口最多的国家，占世界老年人口总量的五分之一。

②老龄化发展最快。国家65岁以上老年人占总人口的比例从7%提升到14%,发达国家大多用了45年以上的时间，其中，法国130年，瑞典85年，澳大利亚和美国79年左右。中国只用27年就可以完成这个历程，并且在今后一个很长的时期内都保持着很高的递增速度，属于老龄化速度最快国家之列。目前中国老年人群AD患病人口已经超过600万，预计到2050年患病人口将超过2000万。

MCI是从认知正常到痴呆发病经历的一个中间过程，在这个阶段患者有轻度记忆力损害，但日常生活能力基本保留，达不到痴呆诊断标准的一种状态。但随着疾病的加重，MCI患者逐渐出现认知功能和日常生活能力进一步下降，依赖他人照料，转化成为痴呆患者。

目前，尽管世界各国针对AD进行的药物研发投入了大量的人力物力，仍未能研发出延缓或阻止AD进展的药物。目前AD的预防已逐渐转向AD前期阶段一轻度认知的MCI。学术界一致认为MCI是AD痴呆前期重要的过渡阶段，美国、意大利、法国等国权威机构多项研究表明MCI是AD发病的高危人群，比如某项大型社区队列研究发现MCI向痴呆的年转化率为31.4%，是正常认知组转化率的4倍。针对MCI开展的预防和治疗对于延缓痴呆发病，提高患者的生活质量有重要作用。

2014年贾建平教授团队主持国家“十一五”科技支撑项目“轻度认知障碍诊断与干预研究”，采用多中心、大样本社区研究。首次报道中国多地理分区城乡MCI患病率和病因分型。

目前我国MCI总发病率为20.8%,即我国65岁以上的老年人约有2400万患病。其中，血管因素相关的MCI最多，占到42.0%,MCI患病率在农村地区、低教育水平及体力劳动为主的老年人群中增加，随年龄增长而患病率增高，卒中是老年人群MCI的独立危险因素。

文献中已经报道了越来越多的阿尔茨海默病进展模型。然而，许多不同模型的可用性可能会混淆MCI诊断的问题，而不是为MCI患者和他们的临床医生澄清信息。

在2020年《柳叶刀神经学》中，van Maurik IS和 Vos SJ试图澄清这种情况。他们为个体化的预后提供了一种方法，指出在他们的研究中，哪些MCI患者最有可能在1年、3年和5年内发展成痴呆症。他们评估了四种不同的预后模型：

模型1，包括年龄、性别和简易精神状态检查（MMSE）；

模型2，包括年龄、MMSE和海马体积；

图一：基于生物标志物的模型1和2校准。观察进展用Kaplan-Meier分析，而预测进展用Cox模型分析

模型3，包括MMSE、CSF淀粉样β（1-42）和CSF总tau；

模型4，ATN模型：CSF淀粉样β（1-42）、脑脊液磷酸化tau 和海马体积。

图二：基于生物标志物的模型3和4校准。观察进展用Kaplan-Meier分析，而预测进展用Cox模型分析

结果：新构建的ATN模型的性能最高（0.74,0.71-0.76）。

这些模型可以帮助临床医生解释MCI患者的脑脊液生物标志物和海马体积结果，并帮助研究和临床环境为将来阿尔茨海默病的精确医学做准备。未来的研究应该集中在模型的临床应用上，尤其是如果模型的使用影响了参与者的理解、情绪健康和行为。

随着淀粉样β（1-42）、磷酸化tau和神经丝轻链的精确和敏感的血液生物标记物的出现，疾病预测的临床应用将大大增加，尤其是如果血液检测可以在临床就诊当天进行和分析。这些指标需要转化为有意义的风险百分比或事件发生时间信息，将产生重大影响，这样的研究将更接近消除MCI患者预后不确定的时期。

2020 复旦华山医院郁金泰教授，经过243篇文献的系统回顾与meta分析观察性前瞻性研究和153随机对照试验，提出了老年痴呆症的循证预防建议。

共有44676份报告被确认，243个门诊部和153个随机对照组根据预先确定的标准排除后有资格进行分析。meta分析包括104个可修正因素和11个干预措施。在综合证据的基础上提出了21条建议，其中第一类建议针对19个因素。相比之下，不推荐两种干预措施：雌激素替代疗法（A2级）和乙酰胆碱酯酶抑制剂（B级）。

图三 ：生命过程中的影响因子：10个A级证据因素: 认知活动、高同型半胱氨酸血症、晚年BMI 增加、抑郁、压力、糖尿病、头部外伤、中年高血压、直立性低血压和教育）；9个因素B级证据: 中年肥胖，晚年体重减轻、体育锻炼、吸烟、睡眠、心血管疾病、虚弱、心房颤动和维生素C

这是目前预防AD方面，最全面、最大规模的系统回顾的荟萃分析。证据的基础是通过大量的整合OPS和RCT的证据。

AD 的神经生物学的改变至少比症状出现提前15年。淀粉样蛋白和tau-PET等工具可用于描述任何阶段的神经病理学特征，但将此类评估纳入大型观察性研究是不切实际的；如果没有生物标记物数据，错误分类是不可避免的，并且一些结论可能会在不久的将来受到研究的挑战。

这项研究提供了一个先进的和当代的证据调查，表明迫切需要更多的高质量的OPS和RCT来加强证据基础，以发现更有前景的预防AD的方法。

参考文献：

1.贾建平 中国痴呆与认知障碍诊治指南。人民卫生出版社

2.Jia L, Quan M, Fu Y, et al. Dementia in China: epidemiology, clinical management, and research advances. Lancet Neurol. 2020;19(1):81-92.

3.van Maurik IS, Vos SJ, Bos I, et al. Biomarker-based prognosis for people with mild cognitive impairment (ABIDE): a modelling study. Lancet Neurol. 2019;18(11):1034-1044.

4.Yu JT, Xu W, Tan CC, et al. Evidence-based prevention of Alzheimer's disease: systematic review and meta-analysis of 243 observational prospective studies and 153 randomised controlled trials [published online ahead of print, 2020 Jul 20]. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2020;jnnp-2019-321913.