沉痛哀悼曾毅院士｜分离出中国首株HIV病毒、开展了首个鼻咽癌普查

2020-07-14

中国科学院院士，原中国预防医学科学院院长，中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所研究员，北京工业大学教授曾毅，因病医治无效，于2020年7月13日在北京逝世，享年92岁。

曾毅，原名曾汉忠，1929年3月8日生于广东揭西五经富，客家人。因为受到医学家族的影响，从小立志学医。我国著名病毒学家，中国科学院院士、中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所研究员。曾毅从1973年开始研究EB病毒与鼻咽癌的关系，建立了一系列鼻咽癌的血清学诊断方法，已在中国国内广泛应用，使鼻咽癌的早期诊断率从20-30%提高到80-90%，挽救很多病人的生命。从1984年起开展艾滋病毒（HIV）和艾滋病（AIDS）的研究，1987年分离到第一个中国的HIV-1毒株，确认了早期我国艾滋病病毒属于B型，并建立了HIV的快速诊断方法，他还发现一些中草药有较高的抑制HIV复制的作用。与病毒“作战”的几十年间，他冒着生命危险在一线战“疫”，发现病毒、认识病毒、攻克病毒，用科研成果挽救了无数人的生命。

他一生与各种危险病毒打交道，愈“战”愈勇：“一个科学研究工作者，一定要忠于自己的职责，我研究病毒，越严重、越危险的，更要好好研究。”

1949年中华人民共和国成立，国内百废待兴，加上1950年10月25日抗美援朝战争开始，国家亟须培养大批的医药卫生人才，卫生部决定在几所著名的医学院校举办高级师资培训班，毕业后做医学院老师。曾毅于1952年毕业后选择了在上海医学院的高级师资班学习微生物，他们这个班共有5位同学，来自不同学校，由林飞卿教授和陈鸿珊教授亲自授课，半年学习微生物知识和技术，半年带学生实习，这为曾毅打开了通往一生成就的大门。

大学期间，曾毅在学校里做团的工作，认识了比他小一届的学药理的李泽琳。李泽琳后来也是我国著名的药理学家，她也是青蒿素药理、作用机理、毒理的主要研究者。两人因为志趣相投，1951年就开始了学校恋爱，不过这并未影响他们的学业。曾毅1953年高级师资培训班毕业后正好李泽琳也毕业，两人选择了一起到最艰苦的地方——海南岛。

50年代的曾毅和李泽琳

当年到海南的任务是将海南卫生学校筹建为一个专科学校，从上海医学院一共分去了18名学生，结果刚到海南的第二个月，一场12级的台风将原本就是茅草屋的学校都掀翻了。当年年底，华南党委决定停办医专，于是一行人中有一大半都重新被分配到华南医学院（也就是后来的中山医学院）。曾毅在微生物教研室任助教，开始开展钩端螺旋体、恙虫病立克次体等的研究工作，李泽琳则在药理系。1955年，李泽琳被选拔到中医研究院（现为中国中医科学院）进修，因中医研究院刚成立不久，急需人才，而李泽琳是上海医学院药理专业的，因此被留在了北京。一年之后，曾毅也调到了北京的中国医学科学院微生物系病毒室从事病毒研究工作，师从著名的病毒学家黄祯祥教授。在病毒室，他最开始是研究脊髓灰质炎病毒和肠道病毒。在1957年至1959年间，他和院所的同事们一起，首次在国内各地进行脊髓灰质炎病毒型别的流行病学调查，对不同城市脊髓灰质炎病毒进行分离与鉴定，后来又参与了顾方舟教授组的一些关于脊髓灰质炎减毒活疫苗的免疫等相关工作，并获得成功。

肿瘤病毒的研究

1959年组织选派曾毅留苏深造。曾毅觉得应该趁此机会到国外学习新的领域。在他看来，很多动物肿瘤是由病毒引起的，当时曾毅就思考既然很多动物的肿瘤是病毒引起的，那么人的肿瘤是不是也是由病毒引起的。那时候还没有任何关于人的肿瘤的学说。国家计划派遣曾毅赴苏留学，曾毅选择了苏联最好的动物肿瘤病毒学家做自己的导师。但是，由于中苏关系破裂，虽然学习了俄语，作了一年多的准备，结果还是没去成。曾毅去苏联的计划搁浅了，但研究肿瘤病毒的方向却保留下来了。

试验中的曾毅

1960年代初，曾毅开始肿瘤病毒的研究。他先研究了多瘤病毒、腺病毒、鸡白血病病毒等。他首次发现我国母鸡带淋巴细胞白血病病毒的阳性率很高，鸡蛋中病毒阳性率高达80%。1968年，他应用活淋巴细胞白血病病毒，免疫带病毒的不同年龄的母鸡，可以打破免疫耐受性，鸡获得高滴度的中和抗体，使鸡蛋的带毒率大大下降，甚至转为阴性，为建立不带淋巴白血病病毒的鸡群提供了有效措施，同类的工作，国外在七年后才有报道。

EB病毒与鼻咽癌

EB病毒（Epstein-Barr Virus）又称人类疱疹病毒IV型，它是以其发现者M.A. Epstein和Y.M.Barr两人的名字命名的，简称EB病毒。1966年美国学者L.J. Old等应用免疫扩散试验，首次发现EB病毒与鼻咽癌存在着血清学关系。随后，其他研究者应用血清学、病毒学、分子生物学技术证实了EB病毒与鼻咽癌血清学的关系密切，而且具有一定的特异性。

鼻咽癌是人鼻咽部的恶性肿瘤，是东南亚和我国南方几省市的常见肿瘤，广东、广西则更是高发区。鼻咽癌患者90％以上是30岁以上的青壮年人，男性多见。与其他大部分癌症一样，鼻咽癌的病因不明，而且早期难以发现，晚期难以治疗，病死率很高，但要是能早发现，早治疗，生存率则大大提高。因此，早发现、早诊断、早治疗，对鼻咽癌患者尤为重要。

曾毅从20世纪60年代就开始研究病毒与肿瘤的关系。他有临床医学的背景，又长期从事基础研究，十分重视运用基础研究去解决实际问题。他认为做医学基础研究，最重要的是解决病人的痛苦，挽救病人的生命。因此，曾毅坚持科学研究与疾病防治相结合的方针，致力将EB病毒的研究用于鼻咽癌的早期诊断和预防。

1973年，经过充分的思考和反复比较，作为阐明癌症的病毒病因的突破口，曾毅决定研究EB病毒与鼻咽癌的关系。1974年，他作为客座研究员去英国格拉斯的病毒研究所研究肿瘤病毒，一年后回国，继续从事该项研究。从1973年到现在，一做就做了四十多年。

20世纪70年代初，医学家们对EB病毒在鼻咽癌发生中所起的作用存在不同看法。一部分认为，EB病毒是只在细胞已经发生癌变后才感染，在鼻咽癌的发生上不起作用，只是“过客”而已。

为了研究EB病毒与鼻咽癌的关系，国外学者很早就试图建立鼻咽癌体外培养的上皮细胞株，但并未获得成功。曾毅等通过血清学研究表明EB病毒与鼻咽癌关系密切，1976年在国际上首次建立了第一株鼻咽癌高分化癌细胞株（CNE－1）。1980年又建立了国际上第一个低分化癌细胞株（CNE－2）。1987年又从裸鼠的鼻咽移植癌建立了转移鼻咽癌细胞株（CNE－3）。他刚开始在检查细胞株内EB病毒DNA时遇到一些挫折，后来采用更敏感的方法证实这些细胞株都有EB病毒DNA存在，甚至所有克隆细胞株都有EB病毒潜伏膜蛋白1（LMP1）基因的存在。这些都充分证明了EB病毒在鼻咽癌的发生中起重要作用。

要想早发现病人，首先要有敏感性和特异性高的早期诊断方法。为此，曾毅在1976年引进了国外检测EB病毒免疫球蛋白A抗体（IgA）的免疫荧光法，但此法须用价格昂贵的荧光显微镜来检查，在基层无法推广。曾毅等经过一年多的潜心研究，于1977年建立了免疫酶法。此法通过检测人血清中EB病毒壳抗原（Viral Capsid Antigen, VCA）的IgA抗体（简称IgA/VCA)，可查出早期鼻咽癌疑似病例，方法简便，用普通光学显微镜即可。以后又相继建立了能检测特异性更高的EB病毒早期抗原（Early antigen, EA）IgA抗体（IgA/EA）及其他抗原IgA和IgG抗体的方法，提高了阳性检出率。

1978年，曾毅与广西壮族自治区相关机构合作，在苍梧县和梧州市建立了国际上第一个开展鼻咽癌前瞻性研究的现场，由曾毅实验室、梧州市肿瘤研究所、苍梧县鼻咽癌防治所的科研人员以及自治区人民医院的医务人员一起组成医疗小分队，深入工厂、农村，开展血清学普查工作。曾毅本人也几乎每年都下现场，在当时艰苦的条件下，他们经常是白天采血，晚上在实验室进行检测。在苍梧县和梧州市，门诊查出的主要是晚期病人（70％~80％），早期病人仅为20％~30％，而血清学普查发现的主要是早期病人，早期诊断率达80％~90％。这是一个具有重大意义的突破，它证明了应用血清学普查的方法可以发现早期鼻咽癌病人。

通过早发现、早诊断和早治疗，可显著提高病人的生存率，如在梧州市普查出的鼻咽癌病人的10年生存率达60％，而门诊查出的病人的10年生存率仅30％。现场研究的成功，开创了鼻咽癌防治的新篇章，也为曾毅在国内外赢得了荣誉。但作为一名科学家，曾毅深知，“万里长征刚刚走完第一步”，在中国鼻咽癌的高发区不只是梧州市和苍梧县，现场研究的目的之一，是推动全民防治鼻咽癌。为此，他们在广西、广东，乃至全国大力开展了上百万人的普查，并成功劝说全国很多医院将此作为常规检测，从而挽救了很多病人的生命。

在1970年至1975年间，曾毅等组成的南方五省鼻咽癌防治研究协作组通过对南方五省453个县市的1.7亿人口进行死亡回顾调查，发现鼻咽癌最高发的区域是广东省中部以及临近的县市，广东省鼻咽癌高发区人群的EB病毒抗体平均滴度显著高于低发区。通过观察与比较，曾毅等就提出要对鼻咽癌的发生过程中的环境、遗传等多方面因素作深入调查，才能进一步找到其中相互作用的关系。后来曾毅等在苍梧、梧州及其他地区对常见中草药和一些植物进行调查，结果发现多种中草药和一些食物中含有EB病毒激活物或者促癌物等。同时，曾毅等研究发现一些食物中的诱导物是水溶性的，而不像经典的促癌物TPA那样是脂溶性的。这在当时也是国际上的新发现。

综合这几方面的研究，曾毅提出了鼻咽癌病因的假说：遗传因素和免疫力是鼻咽癌发生的基础，EB病毒在鼻咽癌发生中起病因作用，但不是唯一的因素，促癌物和/或致癌物起协同作用。为证实这一假说，曾毅等进行了一系列实验研究。最终，在国际上首次应用EB病毒在促癌物和/或致癌物的协同作用下诱发出人鼻咽部上皮细胞癌变，是鼻咽癌研究的重大突破，证明了EB病毒是鼻咽癌的重要病因。

艾滋病的研究

艾滋病的身世至今仍是一个谜，1981年6月5日, 美国疾病控制中心报道，洛杉矶加州大学医学中心发现一例男性同性恋患者有奇特的疾病，同时美国疾病控制中心发表的“病死率和发病率周报”（MMWR）第一次报道了一种“可能是细胞免疫功能紊乱”的疾病。1982年，这种新发现的疾病被正式命名为获得性免疫缺陷综合征（AIDS，Acquired Immunodeficiency Syndrome）。

当时，正值我国改革开放初期，各国人员的往来不断增加，曾毅得知美国报道的艾滋病，第一时间就意识到这种严重的传染病迟早会传入中国，关键要加强防范，以免成灾。他关注国外的发展动向，同时积极开展调查研究工作，警惕艾滋病的传入。自1983年3月蒙塔尼等宣布成功分离到“淋巴腺病相关性病毒”后，曾毅就开始从法国、德国和日本引进相关的材料，克服国内的重重困难，不久后制备出了艾滋病病毒诊断试剂，建立了血清学检测方法（免疫酶与荧光检测法），在1984年开展了艾滋病的血清学检测工作，收集不同地区正常人群的血清，涵盖城市与农村，未曾发现阳性患者。1985年，曾毅和浙江省人民医院和浙江省卫生防疫站合作调查，通过实验室的研究发现1982年美国一家医药公司所赠送给省人民医院的第Ⅷ因子血浆制品一共注射了19位血友病患者，注射时间从1983年到1985年，他们把这些病人都找到了，一一进行血液检测，结果发现该公司同一个批号制剂注射的4位血友病病人都感染了艾滋病病毒，其他人的检测结果都是阴性的，没有被感染。该结果表明艾滋病病毒1982年就随被污染的第Ⅷ因子血浆制品来到了中国，1983年就感染了中国公民，不过正式发现的时间比1985年6月在北京协和医院发现的阿根廷患者稍微晚一点。1987年曾毅等分离出我国第一株艾滋病病毒（HIV－1AC株），为深入研究病毒的特性、制备诊断试剂和研制疫苗创造了条件。特别是在1995年初，应用此法在国内一些省市的单采血浆献血员中发现了艾滋病感染者。曾毅等研制的快速蛋白印记诊断试剂，对短时间内及时了解单血浆污染造成艾滋病传播的范围、掌握和控制艾滋病疫情起到了重要作用。随后又开展了艾滋病的分子流行病学研究，并探索中医药治疗艾滋病。后来曾毅担任中国预防性病艾滋病基金会会长和中华预防医学会会长，曾牵头组织其他院士和国内专家撰写“关于呈报‘关于迅速遏制艾滋病在我国蔓延的呼吁’的报告”“关于全面加强艾滋病宣传教育和行为干预的建议”等，为我国艾滋病防治做了大量的工作。

曾毅同志在半个多世纪的科研生涯中，始终坚持为中国的病毒学研究奋斗，他为人师表、治学严谨，勤勤恳恳、任劳任怨，热爱科研，把毕生精力奉献给了病毒学的发展。他崇高的道德境界和人格风范，永远值得后辈尊敬、学习和怀念。