JMC：二氮杂萘酮衍生物作为HBV抑制剂

HBV衣壳组装是HBV生命周期中的重要步骤，通过干扰病毒衣壳组装可以阻断其核心蛋白的聚集，能够有效抑制HBV DNA的合成。因此，它被认为是一个具有吸引力的靶点，在过去的十年中，已经报道了几种衣壳组装调节剂(或效应剂)的化学类型（如下图所示）。

前期研究发现哒嗪酮衍生物4r具有较好的抗HBV活性（IC50=0.087±0.002 μM）和较低的细胞毒性（CC50 = 90.6 ± 2.06 μM）。

近日，中科院上海药物所研究员们以化合物4r为先导物，以HBV衣壳组装为靶点发展了一些更具潜力化合物，他们具有合适的抗病毒活性和改良的药代动力学性质。

化合物4r具有较差的药代动力学性质，基于4r代谢途径的构效关系研究发现了一种二氮杂萘酮衍生物19f具有适当的抗HBV效能(体外IC50=0.014±0.004 mol/l)，证实其具有较高的口服生物利用度和肝脏暴露。利用AAV-HBV/小鼠模型，在为期4周的治疗中，每天两次给药150 mg/kg，给药19f导致HBV DNA病毒载量减少2.67 log。

相关研究发表于药物化学顶尖期刊JMC上，题为：Discovery of Phthalazinone Derivatives as Novel Hepatitis B Virus Capsid Inhibitors。

原文链接：

https://dx.doi.org/10.1021/acs.jmedchem.0c00346