最新肌萎缩侧索硬化症(ALS)指南选读

2024-07-10

今天来选读三篇肌萎缩侧索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS)的临床实践指南,分别来自美国、日本和欧洲【美国ALS遗传检测和咨询指南(2023)、欧洲神经病学学会(EAN)ALS管理指南(2024)和日本临床实践指南更新版(2023年)】。


三篇指南都强调了ALS诊断的多学科方法,包括电生理学检查和影像学评估。另外,强调了遗传检测在ALS诊断中的重要性,并推荐在没有家族史的情况下也进行检测。


以下从三个方面小结一下最新指南的建议:


1

ALS 有哪些治疗和管理的重点?

ALS(肌萎缩侧索硬化症)目前被认为是一种无法治愈的神经退行性疾病。以大脑皮层前额颞叶的神经元和脑干、脊髓的运动神经元选择性退化为特征。


它影响控制肌肉运动的神经元,导致肌肉逐渐衰弱和萎缩,最终影响到身体的基本功能,如说话、吞咽和呼吸。


患者需要包括多学科护理、沟通诊断、预后指标、共享决策制定、生命终末期护理问题、沟通支持和护理支持。


尽管目前没有根治的方法,但存在一些治疗手段可以帮助缓解症状、延缓疾病进展,并提高患者的生活质量。


治疗策略通常包括:

1)基因治疗:核苷酸(ASOs)已经进入临床试验阶段。这些ASOs通过降低特定突变蛋白的产生,从而减缓疾病进程。例如,针对SOD1、C9ORF72和FUS基因突变的ASOs正在进行研究。


(ASO,即反义寡核苷酸(antisense oligonucleotide)是一种能够针对特定基因进行干预的分子疗法。

美国FDA已经批准了一种名为Tofersen的ASO药物上市,用于治疗SOD1基因突变的ALS成年患者。通过鞘内注射给药,靶向突变SOD1基因的mRNA,促进其降解,从而减少突变型SOD1蛋白和神经丝轻链(NfL)的产生。这是ALS被发现200余年来,全球上市的第四款治疗ALS的药物,也是唯一一款基于生物标志物获得FDA加速批准、治疗基因突变相关ALS的疗法。FDA对Tofersen的加速批准正是基于患者神经丝轻链NfL的减少。NfL是神经元受损时释放的蛋白质,它是神经退行性疾病的标志物。


总的来说,ASO治疗ALS的方法是通过特异性地降解导致疾病的突变mRNA,减少有害蛋白的产生,从而保护神经细胞,延缓疾病的进展。)


2) 药物治疗:尽管目前没有治愈ALS的药物,但有些药物可以缓解症状或延缓疾病进展。例如,依达拉奉(Edaravone)是一种FDA批准用于治疗ALS的药物。日本和欧洲的建议级别不同,日本建议将依达拉奉用于ALS患者(2B级),欧洲目前是临时建议,因为口服Edaravone的III期临床试验还在进行中。


3) 营养和代谢干预:一些研究表明,高热量饮食,特别是富含脂肪的饮食,可能有助于延长ALS患者的生存期。此外,对于有吞咽困难的患者,可能需要通过胃造口管(PEG)进行营养支持。


4)呼吸支持:随着疾病的进展,ALS患者可能需要呼吸支持,包括非侵入性通气(NIV)和侵入性通气(TIV)。


5)康复和支持性治疗:物理治疗、职业治疗和语言治疗等可以帮助ALS患者改善生活质量,延缓功能丧失。


研究人员正在不断探索新的治疗方法,包括基因治疗、干细胞治疗和免疫疗法等,希望未来能够找到更有效的治疗方法或可能的治愈手段。然而,目前这些研究仍处于实验阶段,尚未广泛应用于临床治疗。


2

ALS指南的诊断推荐?

日本[1]和欧洲[2]的ALS(肌萎缩侧索硬化症)诊断标准在核心理念上是相似的,都依赖于临床表现和电生理学检查来识别上下运动神经元的损伤。


1)临床表现:日本指南强调了对上下运动神经元功能障碍的识别,包括肌肉萎缩、无力、肌肉僵硬和抽搐等症状,并且要求症状呈进行性发展。


2)电生理学检查:包括肌电图(EMG)来检测下运动神经元损伤,以及可能的神经传导研究(NCS)来排除其他可能导致类似症状的疾病。


3)排除其他疾病:需要排除其他可能导致类似症状的疾病,如颈椎病变、周围神经病变等。


4)诊断标准:可能参考了El Escorial标准或其他国际认可的诊断标准,并结合日本的实际情况进行了适应,见表1。欧洲指南可能采用了Awaji标准或Gold Coast标准等,这些标准旨在提高诊断的敏感性和特异性。欧洲指南可能更倾向于使用GRADE(Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation)方法来评估证据并制定推荐意见。


3

诊断中的遗传检测及意义  

ALS(肌萎缩侧索硬化症)通常分为散发性(约占80-90%的病例)和遗传性(约占10-20%的病例)。散发性ALS意味着没有明确的家族史,而遗传性ALS(familial ALS, FALS)是由特定基因突变引起的,并且可以在家族中遗传。遗传诊断对于不同类型的ALS患者具有不同的意义:


遗传检测结果的意义包括:


- 诊断确认:对于有家族史或疑似遗传型ALS的患者,遗传检测可以帮助确诊。

- 风险评估:遗传检测可以评估家族成员的疾病风险,特别是那些有遗传型ALS家族史的个体。

- 个性化治疗:遗传检测结果可以指导个性化治疗方案的制定,例如针对特定基因突变的ASO治疗。

- 生育规划:对于有遗传型ALS风险的个体,遗传检测可以辅助他们做出生育决策,如通过体外受精和胚胎筛选来避免将疾病遗传给后代。








《美国指南》[3]更侧重于遗传检测的具体步骤和方法,提供了详细的遗传咨询和检测实践指南。其中前20条建议是一系列基于证据的共识指导,旨在改善和标准化神经科医生、遗传咨询师或任何照顾ALS患者的提供者的遗传咨询和测试实践。以下是对这些建议的简要解释:


1. 所有ALS患者都应提供遗传测试:鉴于遗传测试的高产量和可能的治疗干预,建议对所有ALS患者进行遗传测试。


2. 提供包括C9orf72的ALS基因面板测试:C9orf72是欧洲血统人群中最常见的遗传原因,即使没有ALS家族史,也应提供测试。


3. 包括SOD1的ALS基因面板测试:SOD1是全球多个ALS队列中发现的主要遗传原因,应普遍提供SOD1测试。


4. 包括FUS的ALS基因面板测试:FUS变异在全球多个ALS队列中被识别,应提供FUS测试。


5. 包括TARDBP的ALS基因面板测试:TARDBP变异在全球多个ALS队列中被识别,应提供TARDBP测试。


6. 额外的遗传测试应包括ClinGen确定的与ALS强关联的基因:许多报道的ALS基因缺乏足够的因果关系证据,应包括具有“确定性”疾病有效性的基因。


7. 如果FDA批准针对特定基因的靶向治疗,所有ALS患者都应提供该基因的测试:为确保患者能够接受FDA批准的基因靶向治疗,应提供相应基因的测试。


8. 所有ALS患者都应提供遗传咨询和教育:遗传咨询有助于适应可能的遗传性疾病,包括了解遗传方式、遗传测试选项和对家庭成员的影响。


9. 遗传咨询应在提供测试之前进行:在测试前提供遗传咨询,使ALS患者能够权衡测试的潜在益处、风险和限制。


10. 至少记录三代的家族史:家族史记录是ALS遗传风险评估和遗传咨询的基本组成部分。


11. 家族史应确定ALS及相关运动神经元疾病等:记录ALS及其他可能与ALS共享遗传病因的疾病。


12. 遗传咨询应包括个性化的遗传病因可能性风险评估:根据临床特征如家族史、症状发病年龄等,评估遗传病因的可能性。


13. 遗传咨询应包括遗传异质性的讨论:ALS的遗传异质性意味着不同基因的变异频率可能因地理血统而异。


14. 遗传咨询应包括遗传模式的讨论,ALS遗传模式多样。


15. 遗传咨询应包括外显率的讨论:许多ALS变异外显率不完全,意味着并非所有携带者都会发展成疾病。


16. 遗传咨询应包括对亲属复发风险的个性化风险评估:使用经验数据估计亲属发展ALS的风险。


17. 预测试咨询应准备个人对测试可能带来的个人、心理和经济影响:讨论测试可能带来的心理社会影响。


18. ALS患者及其家属应被告知所有测试方法的局限性:技术限制可能导致假阴性或假阳性结果。


19. 所有进行遗传测试的ALS患者都应接受后测试咨询:后测试咨询为ALS患者提供了讨论结果和理解其特定个人和家庭情况影响的机会。


20. 后测试咨询应告知具有致病性或可能致病性测试结果的ALS患者结果可能无法预测疾病进程:基因型-表型相关性在ALS中通常限于群体数据中的趋势。


指南21至35条建议主要关注实验室方法和报告、遗传咨询的具体内容、对不同测试结果的解释和患者应对策略,以及对商业实验室的指导。这些建议旨在确保遗传测试的准确性、一致性和患者能够获得适当的遗传咨询和信息。


尽管遗传诊断对于遗传性ALS具有重要意义,但散发性ALS患者的遗传诊断可能更具挑战性,因为散发性ALS的遗传风险因素可能不那么明显或确定。此外,即使在散发性ALS中,也发现了一些与疾病相关的遗传变异。因此,遗传诊断可以为散发性ALS患者提供一些见解,但可能不会像遗传性ALS那样直接改变治疗策略。


参考文献:

1. Urushitani, M., et al., The clinical practice guideline for the management of amyotrophic lateral sclerosis in Japan-update 2023. Rinsho Shinkeigaku, 2024. 64(4): p. 252-271.

2. Van Damme, P., et al., European Academy of Neurology (EAN) guideline on the management of amyotrophic lateral sclerosis in collaboration with European Reference Network for Neuromuscular Diseases (ERN EURO-NMD). Eur J Neurol, 2024. 31(6): p. e16264.

3. Roggenbuck, J., et al., Evidence-based consensus guidelines for ALS genetic testing and counseling. Ann Clin Transl Neurol, 2023. 10(11): p. 2074-2091.



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