胶质纤维酸性蛋白(glialfibrillaryacidicprotein,GFAP)是一种单体中间丝蛋白,几乎唯一存在于星形胶质细胞内,是重要的细胞⻣架蛋白。它在细胞核和细胞膜之间形成连接,参与细胞内细胞⻣架重组、 细胞黏附、维持脑内髓鞘形成和神经元的结构,以及作为细胞信号转导通路等。
GFAP在AD中的应用
2013年NEUROBIOLOGY OF AGING报道,在阿尔茨海默病(AD)中,淀粉样斑块被反应性星形胶质细胞包围,中间丝包括胶质纤维酸性蛋白(GFAP)的表达增加,提示GFAP 可能也是AD的生物标志物。另外有横断面研究表明,血GFAP在临床前阶段区分(淀粉样蛋白β)Aβ阳性和Aβ阴性个体的准确性高于CSF GFAP。
鉴别不同痴呆
2018年,Oeckl Patrick报道,血GFAP对AD与bvFTD的敏感性和特异性分别为89%和79%,GFAP可能是AD和bvFTD鉴别诊断中的第一个血液生物标志物(图1)。
图1: 血GFAP 在不同疾病中的水平。
2022年,JOURNAL OF NEUROLOGY NEUROSURGERY AND PSYCHIATRY报道:血清GFAP可区分阿尔茨海默病和额颞叶痴呆,并预测MCI向痴呆的转化。
反应性星形胶质细胞增多症是阿尔茨海默病(AD)和额颞叶痴呆(FTD)的一个特征,研究者使用星形胶质细胞标志物GFAP的血清水平来研究AD痴呆、轻度认知障碍(MCI)-AD和行为变异型FTD(BvFTD)患者之间的差异(图2-3)。
这项多中心研究包括诊断为AD痴呆(n=230)、MCI-AD(n=111)、bvFTD(n=140)和对照组(n=129)患者的血清样本,共调查了来自四个临床中心的610名患者的样本。在样本收集后,对MCI-AD患者亚组(n=32)进行了3.9±2.6年的纵向随访。
与对照组(167 pg/mL,IQR 108–234 pg/mL)和bvFTD(190 pg/mL IQR 134–298 pg/mLp<0.001)相比,AD痴呆患者的血清GFAP水平升高(中位数375 pg/mL、IQR 276–505 pg/mLp)。GFAP在疾病早期已经增加(MCI-AD,300 pg/mL,IQR 232–433 pg/mL(p<0.001)),在随访期间发生痴呆的MCI-AD患者更高(360 pg/mL、IQR 253–414 pg/mLVS 未发生痴呆215 pg/mL和IQR 111–266 pg/mL),p<0.01,曲线下面积(AUC=0.77)。血清GFAP的诊断性能AD(AUC=0.84,敏感性98%,特异性60%)与血清pTau181相当(AUC=0.89,敏感性80%,特异性87%),但优于血清NfL(AUC=0.71,敏感性92%,特异度49%)。
图2: 血清胶质纤维酸性蛋白(GFAP)的诊断和预后表现。
血清GFAP对AD的诊断性能(AUC=0.84,灵敏度98%,特异性60%)与血清pTau181(AUC=0.89,灵敏度80%,特异性87%)相当,但优于血清NfL。
图3: 血清GFAP预测MCI向痴呆转化
发展成痴呆的患者与MCI稳定的患者相比,血清GFAP的基线水平就显著升高(p<0.01),进一步提供了血清GFAP在认知障碍早期增加的证据。
CSF生物标记物(Aβ42、t-tau和pTau181)均未显示稳定MCI和发展成痴呆患者之间的显著差异。
因此,血GFAP在鉴别不同痴呆以及MCI-AD具有显著优势。在鉴别非AD时,包括正常人群和bvFTD患者,血GFAP组合P-tau181, AUC达0.9以上,超过其他生物标志物;在鉴别MCI-AD时,血GFAP AUC达0.77,超过脑脊液Aβ42、Tau和P-tau181。
AD风险评估—早期诊断和预后
2022年,在一项长达17年的前瞻性纵向队列研究中,使用单分子阵列技术测量768名参与者(年龄50-75岁)的生物标记物水平,随访17年,并评估生物标记物与AD、血管性痴呆和混合性痴呆发病率之间的关系。
研究发现GFAP水平越高,临床AD发病风险越大,甚至在诊断前10年(9-17年),而p-tau181和NfL水平越高仅与9年内的临床AD发病危险相关(图4-5)。
图4. 发生AD组和对照组,在基线后数年血浆标志物的水平。血GFAP在最后区间(在13-17年后确诊AD)水平显著高于对照组。A. p-tau181,B. GFAP水平, C.NfL水平。 使用Mann-Whitney U检验检验病例和对照组之间的统计显著性差异,如:*P<.01;**P<.001;***P<.0001.
图5: 生物标志物随访17年与AD的关系
因此,血GFAP在AD早期诊断方面有显著优势,可提前17年发现异常情况。GFAP与诊断前9-17年AD的临床发病率相关;p-tau181/ NfL仅与9年内的AD发病率相关。在所有生物标记物中,GFAP具有最高的AD诊断和预测准确性。
总结
血GFAP作为AD的独立标记物的高度准确性:包括能准确的鉴别不同痴呆,并能预估17年内发生AD的风险。该标记物反映了Aβ聚集体触发神经炎症状态和促进胶质细胞活化的过程,可能是一种用于早期AD诊断非常重要的检测指标。
在使用tau PET作为结果的试验中,血p-tau217被证明是临床前和先兆AD的最佳补充,其准确度可能超过p-tau181。
因此,如果要准确并且尽早诊断临床前AD,血GFAP+p-tau217组合可能是一个能同时反映Aβ和Tau两种机制引起临床前AD的最佳检测组合。海默医学支持AD“早诊早治”, 提供脑脊液、血液多种生物标志物组合检测服务,一天报告。