专家共识详解 | 阿尔茨海默病血液蛋白标志物及其检测技术(2026版)

本共识基于GRADE证据分级体系，围绕 AD血液蛋白标志物的临床价值、适宜检测技术及应用场景，系统形成11条推荐意见。本文对共识内容进行全面学术解读，涵盖淀粉样蛋白（Aβ1‑42、Aβ1‑40及比值）、磷酸化tau蛋白（p‑tau181、p‑tau231、p‑tau217）、神经丝轻链（NfL）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）及新型标志物SV2A的诊断效能与适用阶段；对比单分子免疫检测（fg/ml级）、化学发光法（pg/ml级）、质谱法及流式荧光技术的关键性能指标与推荐等级；同时阐述混合型AD的注意事项、中国人群数据缺口及未来标准化方向。以期为临床检验及神经内科专业人员提供参考。

共识核心推荐意见汇总

证据级别：

· A级：数据来源于多个随机临床试验或Meta分析。

· B级：数据来源于一个随机对照试验或大样本非随机研究。

· C级：专家共识以及小样本研究、回顾性研究、注册研究。

推荐强度：

· I级：证据或一致意见认为该治疗或操作有效。

· II级：现有证据或意见相互矛盾或不一致。其中IIa级为更多证据或一致意见认为有利或有效，IIb级为较少证据或一致意见认为有利或有效。

· III级：证据或一致意见认为该治疗或操作无效或无益。

早发现、早干预是延缓AD病程的核心策略。然而，传统诊断手段存在明显瓶颈：

· 脑脊液（CSF）检测：有创，患者接受度低

· PET影像：价格昂贵，示踪剂制备复杂，难以普及

而血液蛋白标志物的崛起正在打破这一僵局。

2024年，美国国立老化研究院与AD协会发布最新诊断指南，正式将血液蛋白标志物纳入核心诊断指标。2025年，国家多部门联合印发《应对老年期痴呆国家行动计划》，明确将血液标志物筛查列为重点任务。

共识1（A级证据，I级推荐）：血液蛋白标志物是AD早期筛查、鉴别诊断和进展监测的适宜标志物，但必须建立标准化检测流程、质量控制体系和结果解读标准。

共识2（A 级证据，Ⅰ级推荐）：建议开展针对中国人群的大规模、多中心前瞻性队列研究，以建立适用于我国人群的AD血液蛋白标志物参考区间、诊断临界值及临床应用路径，确保诊断效能的准确性和适用性。

根据2024年AD诊断分期指南，AD体液生物标志物分为三类：

▷ 核心1类标志物：可用于AD诊断，包括Aβ1‑42、p‑tau217、p‑tau181、p‑tau231。

▷ 核心2类标志物：提示AD进展风险与程度，如微管结合区tau蛋白（MTBR‑243）、p‑tau205、非磷酸化tau碎片。

▷ 非核心标志物：参与AD病理但亦见于其他神经系统疾病，包括NfL、GFAP。

1． β-淀粉样蛋白（Aβ）：Aβ1-42 与 Aβ1-42/Aβ1-40

病理基础：Aβ异常沉积形成脑内淀粉样斑块，是AD的核心病理特征之一

临床数据：

· 血浆Aβ1-42/Aβ1-40与CSF Aβ1-42/Aβ1-40及Aβ-PET结果高度一致，可更早检测出Aβ异常沉积。

· Meta分析显示，血浆Aβ1-42区分遗忘性轻度认知障碍（aMCI） 与认知正常者的敏感度86%、特异度90%，AUC达0.92。

· 在鉴别Aβ-PET阳性与阴性个体时，Aβ1-42/Aβ1-40比值（AUC 0.87~0.94）显著优于单独Aβ1-42（AUC 0.77~0.74）。

2. 磷酸化tau蛋白（p-tau）：p-tau217、p-tau181、p-tau231

p-tau217：最佳诊断效能，AD 病理的核心标志物

临床数据：

· 预测Aβ病理敏感度82%、准确度86%；预测tau病理敏感度83%、准确度83%

· 基于质谱的血浆p‑tau217检测在识别Aβ异常（AUC=0.95）和预测痴呆进展（AUC=0.93）方面优于其他 p‑tau 标志物，且与 CSF 检测结果高度相关（r=0.89）

· 基于29625例受试者的Meta分析：合并敏感度88.1%、特异度88.7%、合并AUC 91.1%，是诊断生物标志物定义AD性能最高的血液标志物

· 血浆p-tau217/非磷酸化tau217比值（%p-tau217）反映Aβ病理优于或等效于CSF检测

p-tau181：AD早筛标志物，tau 蛋白病理的核心指标

临床数据：

· 血液与CSF p-tau181高度相关（r=0.71~0.79）

· 可有效区分Aβ-PET阳性与阴性（AUC=0.88）、tau-PET阳性与阴性（AUC=0.93）

· 能够预测1年内认知能力下降与海马萎缩

p-tau231：超早期预警

临床数据：

· 在脑内Aβ病理负荷仍低的阶段即出现异常升高，比临床症状提前5~10年

· 在认知未受损人群中，区分Aβ阳性与阴性的AUC为0.82，优于p-tau181（AUC=0.67）

· 能够区分Braak 0期与Ⅰ~Ⅱ期，这是p-tau181不具备的能力

3. 神经丝轻链（NfL），神经轴突变性

特点：AD特异性相对较低，但在预测认知衰退、监测神经退行性变进展方面价值突出。

临床数据：

· 反映神经轴突变性，AD特异性较低但预警价值高。

· 在567例受试者中研究：AD临床前阶段血浆与CSF NfL浓度变化趋势高度一致。

· 可作为认知衰退预测因子：①认知障碍患者中监测神经退变严重程度；②认知正常者中预测后续AD易感脑区神经退变速率；③AD患者中预测神经退变进展速率。

· 在MCI诊断中的效能仍需进一步验证。

4. 胶质纤维酸性蛋白（GFAP），星形胶质细胞增生的窗口

优势：

· 血浆GFAP比CSF GFAP更敏感：在Aβ阳性个体中明显升高，且对Aβ-PET负荷检测的敏感度和特异度更高

· 在Aβ负荷早期阶段的变化更为显著

共识3（A级证据，Ⅱa级推荐）： Aβ1‑42、 Aβ1‑40、 p‑tau217、p‑tau181、p‑tau231、NfL在血液与脑脊液中具有较好的一致性

共识4（A级证据，Ⅰ级推荐）：p‑tau217、Aβ1‑42/Aβ1‑40、p‑tau217/Aβ1‑42、p‑tau181、p‑tau231可作为AD早期筛查的首选血液蛋白标志物，优先推荐 p‑tau217 和 Aβ1‑42/Aβ1‑40检测。

5．突触囊泡蛋白2A（SV2A）：新兴突触标志物

病理基础：突触功能障碍是神经退行性疾病的早期核心特征

临床数据：

· 血清SV2A与CSF SV2A高度相关（r=0.82）

· 对遗忘型aMCI的诊断敏感度高达97.8%

· 在NfL、GFAP、p-tau217均为阴性的aMCI患者中，仍保持>90%的阳性率，弥补了现有标志物的检测盲区

· 能早期识别认知未受损的APOEε4携带者（敏感度81.82%），优于GFAP和p-tau217

共识5（C级证据，Ⅱb级推荐）：血液SV2A可作为AD风险预警和早期筛查标志物

6． 联合检测的价值，1+1>2

· p-tau217 + Aβ1-42/Aβ1-40：在认知未受损人群中，区分CSF Aβ状态的AUC达0.95，优于任一单一标志物

· p-tau217/Aβ1-42：在识别脑内Aβ病理方面，临床队列AUC达0.97，社区队列AUC达0.96；识别tau病理AUC同样为0.97

· 基于中国人群：联合检测血浆Aβ1‑42、p‑tau181及NfL可在APP/PSEN1/PSEN2突变携带者与对照组间实现有效区分（AUC=0.79），优于单一标志物。

7． 混合型AD的注意事项

混合型AD（合并脑血管疾病、路易体病、正常压力脑积水或海马硬化）占比不低于50%，尤其在80岁以上人群中患病率升高。其核心AD标志物浓度变化可能不典型。

共识6（B级证据，Ⅱa级推荐）：血液蛋白标志物可指示AD病理存在，但应综合神经影像学及其他非AD特异性标志物进行整合分析，避免漏诊或误诊。

共识7（A级证据，Ⅰ级推荐）：评估AD血液蛋白标志物检测技术的适宜性，需综合考察其最低检测限、线性范围、可报告范围、精密度、准确度、敏感度和特异度等关键性能指标，确保这些参数能够满足 AD病程各阶段标志物动态变化的检测需求。

共识8（A级证据，I级推荐）：单分子免疫检测技术灵敏度达fg/ml，可覆盖从临床前期、MCI期到痴呆期各阶段AD血液标志物的定量检测需求。

共识9（A级证据，Ⅱa级推荐）：化学发光法灵敏度为pg/ml水平，需预先评估其能否覆盖不同AD分期及标志物浓度范围。

共识10（A级证据，Ⅱa级推荐）：质谱法具有pg/ml级灵敏度，成本较低，但需评估其覆盖范围。

共识11（B级证据，Ⅱb级推荐）：部分灵敏度较低的检测方法，不推荐用于AD血液蛋白标志物的临床检测。

特别值得关注的技术进展：干血浆斑（DPS）+ 单分子免疫检测

优点：

· 无需低温保存、运输或离心，可远程采样

· 研究显示：DPS样本中GFAP、NfL、p-tau217、Aβ40、p-tau181水平与血浆检测值高度相关（r=0.74~0.83）

· 尤其适合偏远地区和基层医疗机构AD筛查

共识建议对以下人群开展AD早期筛查：

· 具有AD家族遗传风险者（携带APOEε4等位基因或直系亲属中有AD患者）；

· 出现记忆力反复下降、语言逻辑障碍或情绪性格突变等早期可疑症状者；

· 主动关注认知健康的高龄、低教育水平或合并高血压、糖尿病、高脂血症等慢性疾病的中老年人群。

⚠️ 临床实践中的关键注意事项

1. 分析前变异影响大

采血管类型、离心条件、样本储存温度等均影响结果，必须建立并严格执行标准化操作流程。

2. 不同平台结果不可互换

各实验室应基于所用平台建立本地参考区间，并进行方法学比对与验证。

3. 中国人群数据尚缺

目前多数临界值基于欧美人群，亟需开展中国人群多中心前瞻性研究。

未来方向：

· 建立全国性AD血液标志物标准化检测体系，推动实验室间结果互认。

· 开展基于中国人群的多中心纵向队列研究，确立适宜国人的临界值与临床路径。

· 优化单分子免疫检测的通量问题，推动自动化与智能化升级。

· 探索基于质谱的多指标联合检测模型，结合人工智能进行风险分层。

· 推广干血浆斑等适宜基层筛查的技术，助力社区早期防控网络建设。

《阿尔茨海默病血液蛋白标志物及其检测技术专家共识（2026版）》的发布，标志着AD血液检测从科研探索迈向临床规范的重要转折。以p‑tau217、Aβ1‑42/Aβ1‑40为核心，辅以NfL、GFAP、SV2A等多指标联合策略，结合单分子免疫检测等高灵敏度技术平台，有望重塑AD的早期诊断路径。然而，标准化检测体系、中国人群本土化数据及混合型AD的整合诊断仍是当前主要挑战。检验医学与神经内科的跨学科协作，将是推动血液蛋白标志物在AD防控中发挥核心作用的关键。《阿尔茨海默病血液蛋白标志物及其检测技术专家共识（2026版）》的发布，标志着AD血液检测从科研探索迈向临床规范的重要转折。以p‑tau217、Aβ1‑42/Aβ1‑40为核心，辅以NfL、GFAP、SV2A等多指标联合策略，结合单分子免疫检测等高灵敏度技术平台，有望重塑AD的早期诊断路径。然而，标准化检测体系、中国人群本土化数据及混合型AD的整合诊断仍是当前主要挑战。检验医学与神经内科的跨学科协作，将是推动血液蛋白标志物在AD防控中发挥核心作用的关键。

参考文献：北京医学会检验医学分会, 上海医学会检验医学分会. 阿尔茨海默病血液蛋白标志物及其检测 技 术 专 家 共 识（2026 版）[J]. 中 华 检 验 医 学 杂 志 , 2026, 49(5): 520-529. DOI: 10.3760/cma. j.cn114452-20251103-00628.