Vimentin-IgG新型脑膜脑脊髓炎

GFAP-IgG、AQP4-IgG 是自身免疫性星形胶质细胞病主要诊断抗体，但大量疑似患者抗体阴性而无法确诊。首都医科大学宣武医院郝峻巍教授团队于2025年1月21日在《JAMA Neurology》发表研究，国际首次发现Vimentin-IgG新型自身抗体，定义了一类新型星形胶质细胞病谱系脑膜脑脊髓炎，填补了血清阴性疑难脑炎的诊断空白，为不明原因中枢免疫脑炎提供新靶点。

波形蛋白（Vimentin蛋白）属于III型中间丝蛋白，对维持细胞骨架结构与细胞完整性至关重要。在中枢神经系统中，胚胎发育早期，神经干细胞和神经前体细胞大量表达波形蛋白，该蛋白对神经细胞的迁移、增殖和分化起到了关键作用。随着神经系统发育成熟，波形蛋白的表达水平在大多数神经细胞中逐渐降低，但在星形胶质前体细胞中维持一定水平的表达。

病理状态下，中枢神经系统受到损伤、发生炎症反应或出现神经系统疾病（脑肿瘤、阿尔茨海默病等），波形蛋白表达会显著上调，介导反应性胶质增生与胶质瘢痕的形成。

研究设计及目的：该研究为针对一类既往病因未明的脑脊髓炎患者开展的回顾性病例研究，联合单细胞免疫组库测序、单细胞转录组测序与重组单克隆抗体制备技术，旨在鉴定该疾病对应的新型中枢自身抗体，明确其靶抗原、系统总结该病临床、影像及实验室诊断特点。

发现队列：2例女性先证患者，均表现为复发缓解型病程，核心临床症状为小脑共济失调、菱脑炎，可合并脊髓炎；头颅MRI具有特征性双侧对称皮质脊髓束病灶。两例患者脑脊液组织基底免疫荧光（TBA）均呈特异性星形胶质细胞染色，主要累及小脑伯格曼胶质、室管膜下、软膜下、脑桥及脊髓区域。所有患者经细胞底物法（CBA）筛查GFAP、AQP4、MOG等经典中枢自身抗体，血清及脑脊液结果均为阴性，属于病因不明的免疫性脑脊髓炎。

图1.2 例先证患者的磁共振成像（MRI）与组织基底检测

A：患者 1、2 头颅 T2-FLAIR 示双侧大脑皮质脊髓束对称性病灶。

B：患者 1 脊髓 T2WI 可见纵向片状模糊病灶，患者 2 未见脊髓病灶；A、B 病灶由箭头标出。

C：患者 1、2 脑脊液孵育大鼠小脑、脊髓组织，免疫染色呈星形胶质细胞染色模式。

研究对该2例先证患者及用于对照的13例其他经典中枢自身免疫病患者脑脊液，联合开展单细胞免疫组库与单细胞RNA测序。

B细胞基因分析显示，相较于对照患者，两例先证患者存在特异性B细胞基因使用偏好，IGHV3-23、IGKV1-5基因使用率显著升高，提示该病存在特征性克隆性B细胞增殖。

研究进一步从患者脑脊液中筛选出37种优势B细胞克隆，体外构建并表达重组单克隆抗体开展功能验证：大鼠脑组织免疫荧光结果证实，病例1 37%（7/19株）、病例2 56%（10/18株）的单克隆抗体，可稳定重现与患者脑脊液一致的特异性星形胶质细胞染色，且荧光信号更强，同时可特异性标记海马、基底节及脑血管相关结构，该类 B 细胞克隆可分泌靶向中枢神经组织的自身反应性抗体。

为锁定星形胶质细胞反应性抗体的特异性致病靶抗原，研究通过多组体外实验完成抗原鉴定与特异性验证：

1.首先筛选4株阳性单克隆抗体，作用于大鼠原代星形胶质细胞，结果显示抗体可稳定结合靶细胞，验证了其有效细胞结合活性。

2.大鼠星形胶质细胞裂解液Western blot检测显示，4株抗体均在49～63 kDa区间出现特异性条带，明确了靶抗原的蛋白分子量。

3.免疫沉淀-质谱检测，核心蛋白条带与波形蛋白（vimentin）匹配度最高；次要条带因蛋白序列同源性可微弱结合GFAP或波形蛋白。

4.抗体特异性验证，本研究对过表达人波形蛋白的HeLa细胞开展免疫荧光检测，验证17株阳性单克隆抗体。结果表明，88%（15/17株）可特异性结合人波形蛋白，且不结合GFAPα，特异性极强。同时，两例患者脑脊液细胞底物法（CBA）检测结果与体外实验结果完全一致，最终证实：波形蛋白是该新型中枢自身免疫病的特征性致病靶抗原。

图2.2 例典型患者脑脊液中波形蛋白自身抗体的发现与验证

A：2 例患者扩增 B 细胞克隆型系统发育树。

B：2 例先证者单克隆抗体与正常人 IgG 对大鼠小脑、脊髓组织的免疫染色。

C：1 号患者 5 号克隆单抗、正常人 IgG 免疫沉淀大鼠星形胶质细胞裂解液，非还原凝胶考马斯亮蓝染色。

D：2 例患者单抗及正常人 IgG 染色过表达Vimentin的 HeLa 细胞。

E：2 例患者脑脊液、抗 GFAP-IgG 阳性脑脊液分别染色过表达Vimentin、GFAP-α 的 HeLa 细胞。

为明确波形蛋白 IgG 相关新型中枢自身免疫病的临床特征，研究联合盲态 TBA、CBA 两种检测手段，筛查2021 年 4 月 —2024 年 5 月 1669 例不明神经免疫病脑脊液，新增 12 例Vimentin-IgG 抗体阳性病例。

一、人口学基线

共纳入14例患者，女性10例（71%），中位发病年龄33岁（23-41岁）。

二、整体临床特征

1.起病与病程

1）起病模式各占50%（7例/7例）

● 亚急性起病（7例，50%）：2周-2个月达症状高峰；

● 进展型起病（7例，50%）：病程持续＞2个月，缓慢加重；

2）复发特征：79%患者（11例）呈多次复发病程

2.核心及伴随症状

1）必备核心症状（100%患者均存在）

小脑共济失调、颅神经麻痹、椎体束征；

2）高频伴随表现

全身感觉异常（12/14，86%）、肢体肌力下降（10/14，71%）、脑膜刺激征（8/14，57%）、姿势/意向震颤（8/14，57%）、视力下降（5/14，36%）；完善周围神经评估的9例患者中，56%（5/9）合并神经根/周围神经损伤。

3.前驱诱因

79%（11/14）患者发病前存在病毒感染（新冠、流感等）或疫苗接种史；

全部患者未发现肿瘤，排除副肿瘤综合征。

三、影像学表现

1. 标志性统一病灶：双侧大脑皮质脊髓束病灶（14例全部存在）；

2. 合并病灶：脑/脊髓白质、幕下点状、斑片状病灶（9/14，64%）、脊髓云雾状长节段病灶,4/14，29%）；病灶强化极少见（仅14%）；

3. 病灶动态特点：免疫治疗后可加重/完全消退；复发以旧病灶激活为主，极少新发病灶；9例多次复发患者中44%每次发作均可见皮质脊髓束受累，仅病灶信号、累及范围发生波动；

4. 代谢显像：2例患者18F-FDG PET提示受累大脑皮层、小脑区域代谢减低。

四、脑脊液实验室检查结果

1. 脑脊液蛋白水平普遍升高，中位值95.1mg/dL（58.5~111.2 mg/dL）;白细胞亦可见增多：中位值48个/μL （28~98 个 /μL）;

2. 所有患者均存在中枢内源性免疫激活证据。IgG合成率升高，中位值72.5mg/24h，范围45.5~124 mg/24h；或脑脊液寡克隆区带（OCB）阳性，提示IgG在中枢神经系统内原位生成。

五、自身抗体检测结果

1.Vimentin-IgG滴度特点

● 脑脊液Vimentin IgG中位滴度 1:100（1:10～1:320）；

●血清Vimentin-IgG中位滴度1:2100（1:320~1:10000），高于其他中枢神经系统疾病患者和健康对照，但血清特异性差；

2.其他神经自身抗体

仅1例患者脑脊液合并低滴度GFAPα-IgG（1:10），其余患者全部经典中枢神经自身抗体阴性。

六、免疫治疗方案与长期预后

1. 亚急性起病组（7例）

常规方案：急性期甲泼尼龙静脉冲击（IVMP）、静脉免疫球蛋白（IVIG）；缓解期口服激素、吗替麦考酚酯等免疫抑制剂；

疗效：首次发作规范免疫治疗应答率86%（6/7），但激素停药、快速减量后极易复发。

2. 进展组起病组（7例）

诊疗局限：29%（2/7）初诊未接受任何免疫治疗，29%（2/7）未予长期维持用药。

疗效：初次发作治疗应答仅40%，复发后再次治疗有效率仅23%。

3. 远期不良结局

随访中位时长 23 个月（5~31 个月），末次随访79%（11/14）患者遗留显著残疾（改良Rankin量表mRS≥3）。

表1.14例Vimentin-IgG阳性患者临床特征

图3.14 例患者首次发作及后续随访的改良 mRS评分

其中 A 组为亚急性起病患者，B 组为进展型起病患者。

李等 2026 年报道 1 例波形蛋白 IgG 阳性脑膜脑脊髓炎个案：患者为 41 岁女性，有高血压病史，总病程 7 个月，以头晕、复视、肢体麻木、行走不稳、全身紧束感为主要表现。患者首次就诊时拟诊吉兰-巴雷综合征，予静脉免疫球蛋白联合激素冲击治疗后症状缓解出院，出院后头晕改善，复视、全身紧束感明显减轻，激素逐步减量。3 个月后患者自行停用激素，逐渐出现四肢无力、行走及蹲起费力、全身紧束感加重；于外院就诊，考虑多发性神经根病，予泼尼松 20 mg/d 联合鼠神经生长因子治疗后乏力、躯体紧束感再次缓解，后续泼尼松每月减量1片，1 个月前剂量降至10 mg。服药7天后病情再度加重，表现为双上肢紧束感并扩散至全身，合并行走不稳、蹲起困难、间断饮水呛咳、复视、右眼外展受限、言语迟缓。查体示双侧上肢腱反射 (++)，双下肢腱反射亢进，双侧踝阵挛、左上肢霍夫曼征、双侧查多克征均阳性；双侧上肢交替动作笨拙，行走宽基底步态；颈软，深浅感觉无明显异常。完善辅助检查：脑脊液 IgG、IgM、IgA 水平升高，脑脊液细胞数与总蛋白正常，寡克隆区带阳性提示存在鞘内 IgG 合成；脑脊液波形蛋白 IgG 滴度 1:10，合并低滴度 GFAP-IgG（1:10），血清抗体均为阴性。头颅 MRI 可见延髓、脑桥、丘脑、放射冠双侧对称皮质脊髓束区长 T2 脱髓鞘病灶，增强扫描脑实质无异常强化；颈椎 MRI 提示颈椎退行性改变伴 C5-6 椎间盘膨出；四肢肌电图仅提示双侧下肢交感神经功能异常。结合病史及检查结果，最终确诊为波形蛋白 IgG 相关性脑膜脑脊髓炎、高血压 3 级（很高危）、颈椎间盘突出症。入院后予以甲泼尼龙冲击联合吗替麦考酚酯等免疫调节方案治疗，患者症状改善后出院；出院 1 个月门诊随访可见患者行走及肌力较前好转，但仍残留头晕、复视、全身紧束感，需长期口服激素联合免疫抑制剂维持治疗。

同年，林等人报道了一名15岁青少年女性的病例。该疾病呈亚急性起病，且进展缓慢。患者在上呼吸道感染后出现步态不稳和构音障碍。神经系统检查显示注视诱发眼震、平滑追踪功能受损、扫视运动幅度减小、肢体共济失调以及锥体束征。脑脊液检查显示细胞增多、鞘内IgG合成阳性、寡克隆带阳性以及抗波形蛋白IgG抗体（滴度：1:32），而血清抗波形蛋白IgG滴度>1:320。脑部MRI显示上蚓沟增宽。患者接受了多次静脉注射免疫球蛋白和皮质类固醇治疗。系列视频眼震图（VNG）显示视动增益、扫视准确性及追踪流畅度均逐渐改善，与前庭小脑功能的恢复相一致。共济失调评估与分级量表（Sara）评分从20分降至14.5分，随后进一步降至8.5–9分。脑脊液炎症标志物及抗体滴度随时间推移逐渐下降，但寡克隆带持续存在。既往队列中位发病年龄33岁，本病例15岁确诊，证实该病可累及青少年，拓宽了疾病发病年龄谱。

对于常规抗体阴性、有（无）感染诱因后出现的小脑共济失调伴锥体束征，且MRI见双侧对称皮质脊髓束病灶、无典型强化的患者，需高度怀疑Vimentin-IgG相关性脑病，建议做相应的抗体筛查以精准鉴别诊断。

参考文献

[1] Wan D, Zhao S, Zhang C, et al. Novel Meningoencephalomyelitis Associated With Vimentin IgG Autoantibodies. JAMA Neurol. 2025 Mar 1;82(3):247-257. doi: 10.1001/jamaneurol.2024.4763.

[2] Sun Y, Cao Z, Li F. A case of novel meningoencephalomyelitis associated with vimentin IgG autoantibodies. BMC Neurol. 2026 Apr 27;26(1):382. doi: 10.1186/s12883-026-04912-7.

[3] Su Q, Zhu Z, Chen F, et al. Clinical Characteristics and Longitudinal Videonystagmographic Monitoring in an Adolescent with Vimentin Antibody-Positive Cerebellar Ataxia: A Case Report. Cerebellum. 2026 Mar 23;25(2):39. doi: 10.1007/s12311-026-01975-7.