IgG4亚型抗体介导性自身免疫性神经系统疾病研究进展

免疫球蛋白G4（IgG4）亚型抗体介导性自身免疫性神经系统疾病（IgG4-AND）是一类由靶向神经抗原的IgG4亚型抗体所介导的神经免疫性疾病，其典型代表包括肌肉特异性酪氨酸激酶（MuSK）抗体阳性重症肌无力和自身免疫性郎飞结病（AN）等。

尽管大部分神经免疫性疾病由IgG1亚型自身抗体介导，但发现确有部分中枢或者周围神经免疫性疾病的抗体为IgG4亚型。由于IgG4亚型抗体具有独特的生理结构和功能，IgG4-AND与其他IgG亚型抗体介导性神经免疫性疾病在致病机制、临床表现、治疗及预后方面存在显著差异。近年来，随着研究的不断深入，学界对IgG4-AND的认知取得了显著进展。

本次分享IgG4-AND最新研究进展综述，系统性阐述IgG4-AND的分类、病理生理机制、治疗等方面的前沿进展。主要内容包括（1）IgG4的结构与功能，（2）IgG抗体与IgG4亚型抗体致病性的判定标准，（3）IgG4-AND的分类，（4）IgG4亚型自身抗体的致病机制，（5）IgG4-AND的治疗。需要注意的是，IgG4-AND概念不同于IgG4相关性疾病（IgG4-related disease，IgG4-RD）。后者是一种免疫介导的慢性纤维炎症性疾病，常表现为多器官和系统受累。与IgG4-AND相比，IgG4‑RD缺乏特异性自身抗体，但血清可检测到IgG4水平升高。

Ig是B淋巴细胞在抗原刺激下转化为浆细胞后产生的抗体，可以和相应抗原发生特异性结合。其中，IgG是人体最主要的抗体，约占血清中Ig总含量的80%。IgG由两条重链和两条轻链组成，形成“Y”字形，包含一个恒定（即可结晶片段，Fc）区和两个抗原结合片段（Fab）区 。IgG有4个亚型，即IgG1~4。其中，IgG1与IgG2是主要亚型，而IgG4仅占血清中IgG的4%左右。

典型的IgG（IgG1~3 亚型）由2个半抗体通过共价连接形成对称性结构，具有两个相同的抗原结合位点，形成双价单特异性结构（图1A）。IgG4亚型具有特殊的结构动态性，半抗体可以互相解离，并通过Fab臂交换功能与其他IgG4半抗体重组，形成不对称的单价双特异性抗体（图 1B）。

图1：IgG抗体示意图。A：IgG1~3 亚型  B：IgG4亚型

Fab臂交换导致IgG4功能单价性，即2个Fab区结合不同的抗原，使IgG4无法交联抗原而形成免疫复合物，削弱其免疫激活能力。其次，IgG4 第 234 位苯丙氨酸、第 327 位甘氨酸和第331位丝氨酸变异可导致Fc依赖性效应功能下降。IgG4的Fc 区与激活型 Fcγ受体-FcγR Ⅲ的结合能力下降，而与抑制型Fcγ受体-FcγR Ⅱb的结合能力不受影响，导致其介导抗体依赖性细胞毒性作用（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）减弱。此外，IgG4 的 Fc 区与补体 C1q 结合能力也明显下降，导致其激活补体的能力显著下降。

以重症肌无力为例，抗乙酰胆碱受体抗体（AChR-IgG）可以交联乙酰胆碱，加速其内化及降解速率；AChR-IgG可激活补体，通过形成膜攻击复合物导致神经肌肉接头突触后膜损伤； AChR-IgG还可以直接阻断乙酰胆碱结合位点。而抗肌肉特异性激酶抗体（MuSK-IgG4）不激活补体（图2），可通过干扰MuSK与聚集蛋白、脂蛋白受体相关蛋白4（LRP4）、突触受体关联蛋白之间的相互作用，导致突触后膜乙酰胆碱受体（AChR）聚集减少。

图2：MuSK-IgG4不激活补体

IgG抗体致病性的判定标准目前主要参考Rose等在1993年修订的IgG抗体致病性的判定标准，在 IgG抗体致病性判定标准的基础上，Koneczny提出了IgG4致病性的特异性判定标准。

（1）存在针对细胞表面抗原的IgG4亚型的自身抗体。

（2）可在体外实验中证实IgG4的致病机制：可以从患者血清中纯化出IgG4抗体，并验证其纯度；应同时使用去除IgG4后的IgG1~3作为对照组，以确保观察到的效应确实来源于IgG4；或者采用从IgG4+B细胞克隆的患者抗体，但需注意此类抗体可能无法代表全部自身免疫性B细胞群体。

（3）通过以下方式在动物模型中重现疾病：被动转移纯化的患者IgG4抗体、单克隆IgG4抗体或从患者IgG4+B细胞克隆的单链可变区片段。

根据以上判定标准，可以将IgG4-AND分为3类：

第Ⅰ类（明确致病性）：满足IgG4致病性判定标准中的 2~3 条，可通过患者 IgG4 抗体被动转移实验直接证实其致病性，或在体外实验中证实IgG4致病机制（多数表现为阻断效应）。

代表疾病：MuSK-MG、CNTN1抗体阳性AN。

第Ⅱ类（潜在致病性）：仅满足第1条判定标准，但存在强有力的间接证据支持 IgG4 致病性，例如，IgG4抗体水平与疾病严重程度相关，或存在已知的阻断效应致病机制。

代表疾病：抗LGI1脑炎、CASPR2抗体相关疾病、NF155 抗体阳性AN。

第Ⅲ类（可疑致病性）：仅满足第1条判定标准，虽然检测到了 IgG4亚型自身抗体，但其致病性证据非常薄弱且亚型构成复杂，且通常不是主要的致病抗体亚型（而以IgG1或IgG1/2亚型为主）。

代表疾病：CASPR1抗体阳性AN、抗LGI4抗体阳性AN、抗DPPX、IgLON5抗体相关疾病。

需要注意的是，对于第Ⅱ、Ⅲ类疾病，目前尚不能明确 IgG4 亚型自身抗体的致病性，未来需要更多研究进一步验证其致病作用。

表1：IgG4亚型抗体介导性自身免疫性神经系统疾病的分类

阻断蛋白质间的相互作用被认为是IgG4亚型自身抗体最主要的致病机制，并在多种第Ⅰ类和第Ⅱ类IgG4-AND中得到证实，例如，表1中展示的IgG4自身抗体可以导致信号转导通路受阻或组织完整性破坏（破坏相互作用）。IgG4亚型自身抗体的致病机制主要依赖于 Fab 区，而与 Fc 区无关。

现以致病性明确的MuSK-MG为例进行阐述如下。MuSK抗体是 MuSK-MG致病性抗体，其中IgG4 亚型抗体占90%，IgG1和IgG2亚型抗体约占10%。MuSK-IgG4抗体可通过抑制LRP4/MuSK信号通路，干扰AChR的簇集，从而导致神经肌肉接头功能障碍（图2）

IgG4-AND的治疗可以分为3大方面：急性期治疗（大量激素冲击治疗、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）、血浆置换和免疫吸附）、缓解期治疗（小剂量激素、传统免疫抑制剂）和新兴治疗方案（B 细胞靶向治疗、FcRn 拮抗剂、蛋白酶体抑制剂）。以下是不同治疗方案在IgG4亚型抗体介导性自身免疫性神经系统疾病中的比较（表2），具体治疗细节请参看原文献。需要注意的是，不推荐使用补体抑制剂，IgG4-AND 中理论上无明显疗效，因为IgG4 亚型抗体不参与补体的激活与膜攻击复合物的形成。因此，目前不推荐在IgG4-AND中使用补体抑制剂。

表2：不同治疗方案在IgG4亚型抗体介导性自身免疫性神经系统疾病中的比较

IgG4-AND是一类特殊的神经免疫性疾病，包括MuSK-MG、IgG4亚型抗体介导性AN、抗LGI1 脑炎、CASPR2 抗体相关疾病、DPPX 抗体相关脑炎、抗IgLON5病等。临床上检测IgG4-AND的IgG4型抗体有助于对IgG4-AND提供治疗参考。比如：临床实践中发现，IgG4-AND 通常对IVIG 应答不佳，而对利妥昔单抗（RTX） 应答良好。此外，靶向B 细胞的生物制剂和FcRn拮抗剂或在IgG4-AND 中具有广阔的应用前景，未来仍需要大样本、前瞻性研究来进一步验证其临床疗效，而这类研究需要临床检验提升对IgG4型抗体的检测。

参考文献：赖其伦，蔡梦婷，章殷希. IgG4亚型抗体介导性自身免疫性神经系统疾病研究进展. 中华神经科杂志，2026，59(03):322-330. DOI:10.3760/cma.j.cn113694-20250902-00524