TDP43在常见神经系统疾病中的致病性分析

图一：TDP-43的蛋白质结构

近年来，由于参与多种神经退行性疾病的发病机制，如肌萎缩侧索硬化症（ALS）、额颞叶变性（FTLD）、阿尔兹海默症（AD）、佩里综合征、亨廷顿舞蹈症（HD）、年龄相关性TDP-43脑病（LATE）、进行性核上性麻痹（PSP）等疾病，TDP-43受到广泛关注。在这些疾病中，TDP-43被发现定位到细胞质，在受影响的神经元和胶质细胞中形成不可溶的聚集体和包裹体。TDP-43的错误定位和聚集被认为通过多种机制导致神经毒性和细胞功能障碍，包括正常核功能丧失、毒性细胞质功能增强以及RNA代谢紊乱。

（1）TDP-43与肌萎缩侧索硬化

研究发现肌萎缩侧索硬化症的病理特征之一是存在广泛的TDP-43异常现象，这种异常在超过95%的ALS患者体内被观察到。ALS诊断目前依赖临床和神经生理学发现，但疾病特异性生物标志物对于早期诊断、患者分层、预后和治疗开发至关重要。ALS中TDP-43病理的发展遵循明显的解剖模式，起始于运动皮层和脑干运动核，随后扩展至其他区域。这一分阶段的进展始于无形运动皮层和特定的脑神经核，随后涉及前额叶新皮层和脑干结构。随着病情进展，它会扩展到基底神经节、颞叶，最终影响黑质和小脑核等区域。TDP-43错位在运动皮层和额叶皮层中表现突出，会促进皮层过度兴奋和神经传递改变。这些神经生理变化介导了ALS特有的运动和认知缺陷，凸显了TDP-43功能障碍对神经元功能的广泛影响。

TDP-43相关ALS的发病机制与多种ALS相关基因的突变密切相关。病理性TDP-43通过突触传递从皮层扩散到其他神经区域，表明疾病进展具有类似朊病毒的机制。目前已确定超过20种基因突变会导致ALS，其中最常见的位于C9orf72、SOD1、TARDBP和FUS中。然而，在约80%的病例中，未发现致病性突变。尽管如此，这些病例中仍存在遗传易感性，遗传率估计约为50%，并且全基因组关联研究已确定了与ALS易感性相关的超过15个变异（例如UNC13A、TBK1、ATXN2、NEK1）等。这种临床和基因的异质性使得在ALS的整个谱系中确定致病机制变得具有挑战性^[1]。

图二：TDP-43播种诱导细胞质聚集异质性及TDP-43核功能丧失

（2）TDP-43与AD

TDP-43病理在AD患者大脑中的检出率相当高，不同研究报告在30%至57%之间，尤其在边缘系统主导型AD亚型中更为常见。与ALS中TDP-43首先侵犯运动皮层的模式不同，AD中的TDP-43病理遵循一套独特的、分阶段的进展规律：最早出现在杏仁核（1期），随后扩展到内嗅皮层和海马下托（2期），继而累及齿状回和枕颞叶皮层（3期），此后依次向岛叶、腹侧纹状体、基底前脑（4期），以及黑质等脑干核团（5期）蔓延，最终在基底节和额中回等区域形成广泛沉积（6期）。

从机制层面看，TDP-43主要通过其RNA识别基序（RRM）结构域与Aβ发生直接相互作用。体外实验显示，TDP-43能够抑制Aβ的纤维化进程，这种抑制作用导致更多具有高度神经毒性的Aβ寡聚体被滞留。换言之，TDP-43的存在可能改变了Aβ的聚集路径，使平衡向生成更具神经毒性的寡聚体方向倾斜。动物实验进一步证实，将TDP-43寡聚体注入小鼠海马后，不仅会加剧神经炎症，还会导致更严重的记忆障碍。此外，TDP-43还可能通过影响β-分泌酶活性或直接调节淀粉样前体蛋白（APP）的代谢，间接参与Aβ的生成调控。

在TDP-43与tau的关系上，尸检研究显示，在症状性AD患者的海马CA1区，高达80%的神经元内可观察到磷酸化TDP-43与磷酸化tau的共定位。二者的病理分布也存在显著重叠，特别是杏仁核和海马在疾病早期便同时受到两种蛋白的影响。在分子机制上，生理状态下的核内TDP-43通过结合tau mRNA的3‘-非翻译区，促进其降解，从而负向调控tau的表达水平。然而，当TDP-43在胞质中异常聚集并伴随核内耗竭时，这一调控功能随之丧失，导致tau蛋白表达上调。同时，TDP-43还参与tau外显子10的选择性剪接调控，其功能障碍会改变3R-tau与4R-tau亚型的比例，促进tau病理的形成。反过来，tau寡聚体也能在体外以剂量依赖的方式诱导TDP-43的磷酸化和胞质内累积，提示两种病理过程可能互为正向促进因子。

二者之间的联系不仅限于蛋白层面，还延伸到了遗传风险因素。载脂蛋白E4（APOE4）等位基因是晚发性AD的最强遗传风险因子，而多项研究已证实，携带APOE4的AD患者更易合并TDP-43病理，且其TDP-43沉积的阶段和负荷均显著高于非携带者。值得注意的是，即使在校正Aβ和tau病理负荷后，APOE4与TDP-43之间的关联依然成立，这为理解APOE4如何具有广泛风险效应提供了新的视角^[2]。

图三：TDP-43对Aβ和tau的影响

（3）TDP-43与佩里综合征

佩里综合征是一种罕见的常染色体显性遗传性神经退行性疾病。其临床特征为帕金森综合征、抑郁、淡漠、体重下降及中枢性低通气，通常在起病后5年左右因呼吸衰竭导致死亡。与典型的帕金森病不同，佩里综合征患者黑质等区域并无路易小体或神经原纤维缠结，取而代之的是广泛的TDP-43病理沉积，这使其被归类为一种独特的TDP-43蛋白病。

与其他TDP-43蛋白病相比，佩里综合征的TDP-43病理具有鲜明的形态学特征。除神经元胞质包涵体和神经突起外，该病表现出两个显著特点：一是血管周围星形胶质细胞包涵体频繁出现，可能提示血脑屏障完整性受损；二是TDP-43阳性的轴突球状体在黑质等区域大量存在，反映出轴突运输障碍在发病机制中的核心地位。免疫电镜显示，佩里综合征中的TDP-43包涵体由颗粒相关直丝组成，其超微结构与ALS或FTLD有所不同。此外，所有病例均可检测到p50阳性的神经元包涵体，这被视为DCTN1突变相关疾病的特异性病理标志。

图四：3例Perry综合征患者脑中的TDP-43和p50表达

髓质被盖中的神经元细胞质包涵体（A）、黑质中的营养不良神经突（B）、蓝斑中的血管周星形细胞包涵体（C）、黑质中的球体（D）、苍白球中的少突胶质细胞细胞质包涵体（E）、梅尼尔氏核基底核中的神经元细胞核包涵体（F）以及髓质被盖中的p50阳性神经元细胞质包涵体（G）。（D）TDP-43阳性的球体在黑质中最为常见（箭头所示）^[3]。

（4）TDP-43与额颞叶变性

额颞叶变性是仅次于AD的第二常见早发性痴呆。在FTLD的病理谱系中，TDP-43是最核心的致病蛋白之一，约45%的FTLD患者脑内可检测到TDP-43阳性的包涵体，这类病例被归类为FTLD-TDP。

根据皮层中TDP-43阳性包涵体的形态和分布，FTLD-TDP被划分为四种主要亚型。

◆ A型以紧凑的神经元胞质包涵体和短神经突起为特征，多见于上层皮层，常与GRN基因突变相关，临床表现为行为变异型FTD或进行性非流利性失语；

◆ B型以弥漫性颗粒状神经元胞质包涵体为特点，常见于C9orf72重复扩增突变携带者；

◆ C型以大量长而粗的神经突起为标志；

◆ D型则以神经元核内包涵体为主要特征，与VCP基因突变相关。这一基于形态学的分类体系具有良好的临床-病理-遗传相关性，为理解FTLD的异质性提供了重要框架。

传统上认为FTLD-TDP主要表现为额颞叶痴呆或语言障碍，但新近研究显示，少数FTLD-TDP患者可以出现进行性核上性麻痹样综合征，表现为姿势不稳、早发性跌倒和帕金森综合征。一项基于Mayo Clinic脑库的研究发现，在270例FTLD-TDP中，有5例（约2%）的最终临床诊断为PSP。与典型PSP不同的是，这些患者几乎不出现垂直性凝视麻痹这一核心体征，仅一例满足很可能PSP的诊断标准；影像学上，更倾向于表现为额颞叶萎缩而非中脑萎缩^[4]。

图五：FTLD-TDP典型的宏观图像和组织病理学图像。（A）大脑显示额颞部萎缩。（B）黑质区域色素减少（箭头所示）。（C）黑质的苏木精-伊红染色显示中度神经元损失。观察到游离的黑色素（箭头）。（D-K）在黑质（D）、苍白球（E）、壳核（F）、下丘核（G）、额中回（H）、颞上回（I）、齿状回（J）和杏仁核（K）中观察到pTDP43阳性的神经细胞和神经胶质细胞质性包涵体

（5）TDP-43与亨廷顿舞蹈症

亨廷顿病（HD）是一种由HTT基因CAG重复扩增导致的遗传性神经退行性疾病，其核心病理特征为突变亨廷顿蛋白在纹状体中等多棘神经元中的聚集。尸检研究显示，HD患者脑内可检测到TDP-43阳性的胞质包涵体和营养不良性神经突起，且与突变亨廷顿蛋白的沉积区域存在重叠。值得注意的是，两种蛋白在包涵体中并不共定位，而是分别存在于同一神经元的不同区室，提示两种病理过程可能在运动神经元等脆弱细胞群中同时但独立地发生。此外，HD患者脑内可观察到G3BP1阳性的应激颗粒密度增加，伴随TDP-43从细胞核向胞质的异常转位，表明慢性细胞应激可能驱动TDP-43的功能障碍。

在临床层面，血浆TDP-43水平与HD患者的淡漠严重程度呈显著正相关，且独立于突变亨廷顿蛋白和tau的生物标志物。神经影像学研究进一步揭示，血浆TDP-43水平升高与额颞叶皮层变薄及微结构完整性受损密切相关，这些TDP-43相关的脑区改变又转而与认知、运动和行为症状的严重程度相关^[5]。

（6）LATE

边缘系统主导的年龄相关性TDP-43脑病（LATE）是近年来才被正式命名的一种神经退行性疾病实体。其病理核心是LATE神经病理改变，定义为老年人脑中存在以杏仁核和海马为核心的TDP-43蛋白病，常伴有海马硬化。2019年国际共识工作组首次系统描述了这一疾病，并提出了神经病理诊断标准。根据TDP-43沉积的解剖分布，LATE-NC被划分为三期：1期局限于杏仁核，2期扩展至海马，3期进一步累及额中回。

在诊断标准方面，2025年国际专家委员会首次提出了LATE的临床诊断框架，这是该领域的一项重大进展。由于目前尚无TDP-43特异性的体液或影像学生物标志物，该标准借鉴了AD的AT（N）生物标志物框架，采用排除AD的策略进行诊断。具体而言，当患者表现为进行性情景记忆障碍，影像学显示显著的海马萎缩（通常为Scheltens（脑白质病变评分系统）内侧颞叶萎缩评分的3或4级），且淀粉样蛋白生物标志物阴性时，可诊断为很可能的LATE。如果淀粉样蛋白阳性但tau蛋白阴性，由于AD病理不足以解释海马萎缩的严重程度，仍可考虑LATE为可能的主要病因。当患者已满足AD的生物学诊断标准（淀粉样蛋白阳性且tau阳性），但海马萎缩程度远超单纯AD所能解释的范围时，可诊断为可能的LATE合并AD，这类患者通常表现出比典型AD更快的认知衰退速度。

LATE的遗传学研究也揭示了其与额颞叶变性（FTLD）和AD发病机制的交叉重叠。目前已确认五个风险基因位点：GRN和TMEM106B此前已被证实为FTLD-TDP的风险基因，它们与LATE的关联提示这两种TDP-43蛋白病可能共享内溶酶体通路功能障碍这一致病机制；APOEε4不仅是AD的最强风险基因，也被发现增加了LATE-NC的病理负荷；ABCC9和KCNMB2则是通过全基因组关联研究新发现的LATE特异性风险位点，不与其他神经退行性疾病重叠，提示LATE存在部分独特的分子通路。

值得一提的是，LATE的诊断标准首次将TDP-43蛋白病纳入了老年痴呆的临床诊断框架中，这对于抗淀粉样蛋白疗法时代下的临床实践尤其重要。当患者被排除于AD治疗之外时，LATE可能是其遗忘性认知障碍的重要病因；而在AD合并LATE的情况下，双重病理可能降低抗淀粉样蛋白治疗的临床获益。因此，这一诊断框架的建立，无论对临床预后判断、治疗决策制定还是未来靶向TDP-43临床试验的开展，均具有指导意义^[6]。

图六  LATE诊断流程

参考文献：

1.Rummens, J., et al., TDP-43 seeding induces cytoplasmic aggregation heterogeneity and nuclear loss of function of TDP-43. Neuron, 2025. 113(10): p. 1597-1613.e8.

2.Meneses, A., et al., TDP-43 Pathology in Alzheimer's Disease. Mol Neurodegener, 2021. 16(1): p. 84.

3.Mishima, T., et al., Perry Syndrome: A Distinctive Type of TDP-43 Proteinopathy. J Neuropathol Exp Neurol, 2017. 76(8): p. 676-682.

4.Riku, Y., et al., Pathway from TDP-43-Related Pathology to Neuronal Dysfunction in Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Lobar Degeneration. Int J Mol Sci, 2021. 22(8).

5.Perry, C.M. and D.D.O. Martin, ALS and Huntington Disease: Unraveling the Connections between TDP-43 and Huntingtin. J Neurosci, 2026. 46(10).

6.Wolk, D.A., et al., Clinical criteria for limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy. Alzheimers Dement, 2025. 21(1): p. e14202.