2022 CPIC指南重点摘要：CYP2C19 基因型和氯吡格雷个体化用药

CYP2C19催化抗血小板前药氯吡格雷的生物活化，而CYP2C19基因型影响氯吡格雷活性代谢物的形成。接受氯吡格雷治疗的CYP2C19中间代谢者和弱代谢者的血小板抑制作用降低，主要心血管和脑血管不良事件的风险增加。该指南是对2013年临床药物遗传学实施联盟(CPIC)基于CYP2C19基因型的氯吡格雷使用指南的更新，包括扩大了CYP2C19基因型指导的抗血小板治疗的适应症，增加了对CYP2C19中间代谢者的推荐强度，更新了CYP2C19基因型以表型翻译，以及来自扩展文献综述的证据。

细胞色素P450，家族2，亚家族C，多肽19（CYP2C19）酶主要在肝脏中表达，在小肠中有较少表达，参与了大量临床相关药物和种类药物的代谢，例如抗血小板前药氯吡格雷、伏立康唑、质子泵抑制剂(PPI)、抗抑郁药等。

CYP2C19基因位于染色体10q23.33上的一组细胞色素P450基因内，具有高度多态性；药物基因变异联盟(PharmVar)目前定义了超过35个星号(*)等位基因单倍型。这些星号(*)等位基因的频率在不同的人群中显着不同（见表1）。

表1   CYP2C19等位基因在生物地理学群体中的频率

等位基因按以下功能组分类：功能正常（例如CYP2C19*1）、功能降低（例如CYP2C19*9）、无功能（例如CYP2C19*2和*3）和功能增强（例如CYP2C19*17)。遗传等位基因的组合决定了一个人的双倍型（也称为基因型）。表2定义了基于等位基因功能组合的每个预测表型，并提供了示例双倍型。根据对CYP2C19底物的代谢能力，可分为：

①超快代谢者(UM）：携带2个功能增加型等位基因（如，*17/*17）。

②快代谢者(RM)：携带1个功能增加型等位基因和1个正常功能等位基因（如，*1/*17）；（之前被归类为超快代谢型，现已重新归类为快代谢型）。

③正常代谢者(NM)：携带两个正常功能等位基因（如，*1/*1）。

④中间代谢者(IM)：携带一个正常功能等位基因和一个无功能等位基因（如，*1/*2）或者一个功能增加型等位基因和一个无功能等位基因（如，*2/*17）。

⑤慢代谢者(PM)：是指携带两个无功能等位基因（如，*2/*2、 *2/*3、 *3/*3）。

表2   基于基因型的预测 CYP2C19 表型分配

氯吡格雷通常用于降低急性冠状动脉综合征(ACS)和/或经皮冠状动脉介入治疗(PCI)患者发生心肌梗死(MI)和中风的风险。尽管有更新和更有效的药物（即普拉格雷和替格瑞洛）可用，但氯吡格雷仍然是北美最常用于ACS和PCI的抗血小板药物。或确定的外周动脉疾病。氯吡格雷是一种噻吩并吡啶前药，需要通过肝脏生物转化形成一种活性代谢物，该代谢物选择性且不可逆地抑制嘌呤能P2Y12受体，从而在血小板的寿命（约10天）内抑制血小板聚集。只有15%的前药可转化为活性剂；其余85%被羧酸酯酶1(CES1)水解为无活性形式。将氯吡格雷转化为其活性代谢物需要两个连续的氧化步骤，涉及几种CYP450酶（例如，CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4/5）。然而，在所有这些酶中，CYP2C19的贡献最大。

大量研究表明CYP2C19基因多态性能影响氯吡格雷抗血小板反应性，这些数据，结合强有力的药代动力学和药效学数据，支持在考虑氯吡格雷用于神经血管适应症时使用CYP2C19基因型来指导使用氯吡格雷治疗心、脑血管适应症时进行抗血小板治疗。（见表2，表3）

表3   考虑氯吡格雷用于神经血管适应证时，基于CYP2C19表型的抗血小板治疗建议

最佳的个体化抗血小板治疗应通过降低心血管和脑血管事件的风险同时最大限度地减少不良反应（如出血）来最大限度地提高获益。普拉格雷和替格瑞洛是P2Y12受体抑制剂的替代品，在随机临床试验中与氯吡格雷相比，在非基因型ACS患者中表现出更有效和一致的抗血小板作用，疗效更佳。与氯吡格雷相比，CYP2C19基因型不影响普拉格雷或替格瑞洛的药代动力学、抗血小板作用或临床有效性。

所以对于ACS和/或接受PCI的患者，临床建议与之前的指南保持不变——避免在CYP2C19 IM和PM中使用氯吡格雷，如果没有禁忌症，则使用替代抗血小板药物，如普拉格雷或替格瑞洛。如果无法避免使用氯吡格雷，则可以考虑将氯吡格雷225mg/天作为CYP2C19 IM中普拉格雷或替格瑞洛的替代治疗选择。在CYP2C19 PM中，建议避免使用氯吡格雷，因为剂量递增不太可能产生足够的血小板抑制作用。

参考文献：

1. 《Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for CYP2C19 Genotype and Clopidogrel Therapy: 2022 Update》