药物基因|降脂药的个体化用药

血脂异常在临床上主要表现为高脂血症，是导致动脉粥样硬化、冠心病和脑卒中等心脑血管疾病发生的重要危险因素。临床上主要采用降脂药物进行治疗，但存在个体差异、基因影响等问题。因此，有必要对患者进行基因检测，从而指导降脂药物的个体化应用。

血脂异常在临床上主要表现为高脂血症，是导致动脉粥样硬化、冠心病和脑卒中等心脑血管疾病发生的重要危险因素，其表现为甘油三酯（triglycerides，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）、脂蛋白（a）[lipoprotein（a），Lp（a）]水平异常，当前多种降脂药物均致力于调节以上指标在血浆中的水平。2018 年美国心脏病学会（ACC）和 美 国 心 脏协会（AHA）临床实践治疗指南强调，通过管理血液胆固醇来降低动脉粥样硬化性心血管疾病的发生风险。例如，当LDL-C降低约0.5 mmol/L时，主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的发生风险降低约1/6；当LDL-C降低约1.0 mmol/L时，MACE的发生风险降低约22%；当LDL-C降低2.0～3.0mmol/L时，MACE的发生风险降低40%～50%。但是，降脂药物在降脂过程中存在个体差异、基因影响等问题，需要运用基因组学来指导降脂药物的个体化应用。因此，临床有效管理血脂水平需要结合个体化治疗中的特殊技术，如基因检测技术。基因检测作为精准医学的重要组成部分，也用于药物个体化治疗，其既能提高药物的治疗效果，又能避免药物不良反应。

1.1　基因检测

基因检测是通过高科技设备对被检测者细胞、血液或者其他体液中的 DNA 分子进行检测的技术，包括聚合酶链式反应、荧光原位杂交、双脱氧链终止法和高通量测序等。常规检测一般用于机体发病后观察病灶发展的程度，如早、中、晚期或者轻、中、重度等情况。而基因检测可应用于机体未发病前，以预测未来的疾病风险；也可以应用于溯源引起患者发病的遗传因素，针对患者本身进行个体化治疗，从而精准靶向给药。基因检测项目不仅包括药物疗效和安全性预测，还包括静脉血栓风险、酒精代谢能力、叶酸代谢能力评估等，这些项目为个体化治疗提供遗传学证据，极大地减轻了患者治疗疾病的负担。

1.2　降脂药物的个体化治疗

2019 年欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）血脂异常管理指南明确治疗血脂异常的药物主要包括他汀类、贝特类、烟酸、胆酸螯合剂、胆固醇吸收抑制剂和前蛋白转化酶枯草溶菌素 9（PCSK9）抑制剂。传统的临床治疗模式，一般使用高耐受剂量的高强度他汀类作为一线治疗，若治疗目标未实现，则建议与依折麦布联合使用；若治疗目标仍未实现，则考虑加用PCSK9抑制剂；若基于他汀类的方案在任何剂量下均不耐受，则考虑直接使用依折麦布和PCSK9抑制剂。但是对于不同患者，降脂药物具有不同的治疗效果和毒副作用，所以医师在临床治疗过程中不能一概而论，需要借助基因检测制定患者的专属治疗方案，根据患者的血脂水平与基因多态性的相关性选择正确的药物种类和给药剂量，保证治疗方案的有效性和安全性。因此，与传统的治疗模式相比，基因检测在降脂药物的个体化治疗中值得被临床广泛应用。

1.3　遗传因素与降脂药物的个体差异

人体对降脂药物的反应受多种因素的影响，如种族、性别、年龄、疾病、辅助药物、环境和遗传因素等。其中，遗传变异是个体对降脂药物治疗反应程度差异较大的关键因素，通过药代动力学（药物浓度）和药效学（药物作用）影响药物的治疗反应。研究表明，遗传变异可作为评估降脂药物有效性及安全性的重要因素。在药物基因组学中，编码药物代谢酶、药物转运蛋白和药物靶标的基因与药物浓度及药物作用相关，其多态性可能会影响药物反应。由此可知，遗传因素与降脂药物的个体差异密切相关，通过不同基因多态性获得降脂药物的个体差异，可为临床合理用药提供遗传学证据。

2023年发表在《中国药房》的一篇关于《基因检测在降脂药物个体化治疗中的应用》中主要对基因检测的定义和降脂药物的个体化治疗进行了概述，并介绍了基因检测在降脂药物（他汀类、贝特类、烟酸和依折麦布）个体化治疗方面的应用。其中APOE、SLCO1B1和CYP450家族的基因多态性对他汀类药物的疗效和安全性起到关键作用，APOA/B/C家族基因多态性对非诺贝特的疗效有显著影响，HCAR2和DGAT2基因多态性对烟酸的疗效具有重要影响，NPC1L1基因多态性对依折麦布的疗效影响较大。建议对血脂异常的患者进行基因检测，以选择合适的治疗策略，从而进行个体化用药指导。

文中指出检测APOE、SLCO1B1 和CYP450家族等基因多态性对于预测他汀类药物有效性与安全性具有重要的指导意义，根据检测结果调整他汀类药物的剂量和联合用药，不仅能提高他汀类药物的疗效，还能避免他汀类药物引起的不良反应发生风险。不同基因多态性对他汀类药物疗效和不良反应的影响见下表。

2.1　他汀类药物基因多态性

他汀类药物可作用于3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶还原酶，抑制胆固醇的合成，增加 LDL-C 的摄取，提高HDL-C水平，是以TC升高为主的高脂血症患者的首选治疗药物。他汀类代表药物有第一代：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀；第二代：氟伐他汀；第三代：匹伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀。2023年7月《SLCO1B1和ApoE基因多态性检测与他汀类药物临床应用专家共识》发布在《中华检验医学杂志》上，为临床安全、合理使用他汀类药物提供了指导。

2.1.2他汀类药物相关基因组学

SLCO1B1基因多态性：首次服用他汀类药物，用药前应检测SLCO1B1基因多态性，以减少药物不良反应发生；首次服用他汀类药物未检测SLCO1B1基因多态性，若用药过程中出现肝转氨酶升高、肌病等不良反应，建议检测SLCO1B1基因多态性分析原因。SNP 影响转运体的转运活性，2 个位点可形成 4 种单倍体型。

图片源自：《SLCO1B1和ApoE基因多态性检测与他汀类药物临床应用专家共识》

SLCO1B1 基因多态性影响他汀类药物的血药浓度。SLCO1B1*5、*15 单倍体型编码的 OATP1B1蛋白功能性降低，引起服用他汀类药物后血药浓度升高，进而增加肝转氨酶异常、肌病甚至横纹肌溶解症等不良反应的发生风险。

图片源自：《SLCO1B1和ApoE基因多态性检测与他汀类药物临床应用专家共识》

图片源自：《SLCO1B1和ApoE基因多态性检测与他汀类药物临床应用专家共识》

ApoE基因多态性：首次服用他汀类药物，为评估他汀类药物治疗效果，建议在用药前检测 ApoE基因多态性；启用他汀类药物治疗后，若降脂疗效不佳，建议检测ApoE基因多态性分析原因。

ApoE 基因 2 个位点（388T>C、526C>T）的 SNP影响他汀类药物的调脂疗效，2个位点可形成3种单倍体型：ApoE2（388T‑526T）、ApoE3（388T‑526C）、ApoE4（388C‑526C）；在人群中存在 6 种基因型：

图片源自：《SLCO1B1和ApoE基因多态性检测与他汀类药物临床应用专家共识》

ApoE基因多态性是高脂蛋白血症及动脉粥样硬 化 性 血 管 病 的 易 感 基 因 ，影 响 ApoE 蛋 白 与LDL‑R 的亲和力，从而影响肝脏调节血脂的能力。

检测测SLCO1B1和ApoE基因的稀有变异：他汀类药物的个体化治疗除了检测SLCO1B1 及 ApoE 基因常见的 SNP 以外，在无法解释临床疗效和不良反应的情况下，应考虑检测SLCO1B1和ApoE基因的稀有变异。

图片源自：《SLCO1B1和ApoE基因多态性检测与他汀类药物临床应用专家共识》

2.1.3其他相关基因多态性与他汀类药物安全性和有效性的相关性

图片源自：《SLCO1B1和ApoE基因多态性检测与他汀类药物临床应用专家共识》

2.1.4 他汀类药物个体化用药建议

SLCO1B1*5及*15单倍体型携带者，在选择高强度及中等强度他汀类药物时，应依据基因型选择更适合的他汀类药物种类和剂量。若同时合并 ApoE E4 单倍体型携带者，建议选择他汀类药物联用其他类降脂药，或其他降脂方案，以达到更好的治疗效果。

图片源自：《SLCO1B1和ApoE基因多态性检测与他汀类药物临床应用专家共识》

2.3贝特类药物基因多态性

贝特类药物是一类常用于治疗 TG 水平升高的药物，通过减少肝脏产生极低密度脂蛋白（可在血液循环中携带TG）、加速血液中TG清除及提高HDL-C水平发挥作用。目前可用的贝特类药物包括非诺贝特、苯扎贝特、吉非罗齐、依替贝特和环丙贝特。由于相关文献缺少安全性方面的数据，所以下面主要介绍基因检测在非诺贝特疗效方面的应用。

Liu 等研究表明，APOA1/C3/A4/A5基因簇和非诺贝特治疗的脂质反应显著相关，其遗传变异可能是预测非诺贝特治疗效果的有用标志物，由此可知，检测该基因簇的变异有助于定制个体化降脂疗法。Wojczynski等研究发现，APOB基因多态性与非诺贝特治疗的脂质反应相关，特别是rs676210可更显著地识别对非诺贝特反应最好的个体，从而降低TG水平。Tsai等研究显示，非诺贝特与ABCA1基因多态性之间存在关联，非诺贝特可通过增加ABCA1基因的表达导致小HDL亚类颗粒浓度升高，同时ABCA1的rs2230808和rs2230806多态性与非诺贝特治疗后小 HDL 亚类显著增加相关，而rs2297404、rs2578575、rs4149272 和 rs2066714多态性与非诺贝特治疗后小HDL亚类无显著关联。Liu等研究发现，SCARB1 基因与非诺贝特治疗的TG有关（其中SCARB1_G2S 的相关性更高），其多态性可作为预测非诺贝特治疗效果的标志物。Shen等研究发现，胆固醇代谢酶CYP7A1基因的变异可调节非诺贝特降低TG水平和升高HDL-C水平的作用，并导致药物治疗反应的个体间差异，其中 rs3808607和rs11786580 多态性与HDL-C水平升高显著相关，而后者对TG水平降低没有显著影响。

基于上述研究可知，APOA/B/C家族基因多态性与非诺贝特治疗的脂质反应之间存在一定关联，其可作为预测非诺贝特治疗反应的重要标志物，可利用非诺贝特治疗反应的个体差异程度定制不同的降脂疗法。不同基因多态性对非诺贝特疗效的影响见下表。

图片源自：《基因检测在降脂药物个体化治疗中的应用》

2.4烟酸基因多态性

烟酸属于B族维生素，当超过作为维生素用途的剂量时，其便是一种广谱降脂药物，可通过降低 TC、TG、LDL-C、中密度脂蛋白胆固醇、Lp（a）水平，升高HDL-C水平来调节脂蛋白谱。迄今为止，烟酸比其他降脂药物更能升高HDL-C水平，是治疗低HDL-C水平患者的最有效药物。但是，烟酸具有严重的副作用，一般作为缓释化合物以增强耐受性。由于相关参考文献缺少安全性方面的数据，所以下面主要介绍基因检测在烟酸疗效方面的应用。

Tuteja等研究发现，HCAR2基因多态性rs2454727主要等位基因的纯合子携带者使用烟酸的Lp（a）水平降低更显著，但未发现 HCAR2 的编码变体与烟酸治疗后血浆中 LDL-C、HDL-C 或 TG 的变化存在关联。Zhang等研究表明，烟酸通过ABCA1基因的DR4依赖性转录和增加APOA-I的脂质化来刺激磷脂和胆固醇外流，进而增加HDL在肝脏中的早期合成。此外，Hu等首次报道了缓释烟酸可以降低中国血脂异常患者的肝脏脂肪含量，DGAT2 rs3060 或 rs101988116 变异等位基因与烟酸治疗后较小的肝脏脂肪变化有关，其可通过药效学影响肝脏TG对烟酸的反应，但这一结果可能会被研究期间患者体质量的变化所混淆。Hu 等研究表明，DGAT1 rs7003945多态性不会显著影响中国血脂异常患者对烟酸的脂质反应，且DGAT2 rs3060的受试者仅在相同研究中显示LDL-C水平降低。

基于上述研究可知，烟酸的治疗效果受不同基因多态性的影响而变化，HCAR2和DGAT2基因多态性对烟酸的疗效产生了重要影响，可通过基因检测了解烟酸治疗反应的遗传变异，从而指导不同患者用药。不同基因多态性对烟酸疗效的影响见下表。

图片源自：《基因检测在降脂药物个体化治疗中的应用》

2.5依折麦布基因多态性

依折麦布是胆固醇吸收抑制剂的代表性药物，在肠细胞中很容易被吸收，并快速通过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶发生葡萄糖醛酸化，是第一种在不影响脂溶性营养物质吸收的情况下抑制肠道摄入膳食和胆汁胆固醇的降脂药物。依折麦布主要与肠道上皮细胞刷状缘膜的 NPC1 样细胞内胆固醇转运蛋白 1（NPC1-like intracellular cholesterol transporter 1，NPC1L1）高 度 结合，可直接抑制肠道对来自饮食（外源性）和胆道（内源性）的胆固醇吸收[40]。但是由于相关参考文献没有提供安全性方面的数据，所以下面主要介绍基因检测在依折麦布疗效方面的应用。

Lou 等研究发现，中国汉族人群 NPC1L1 多态性的发生率存在显著的遗传变异，其NPC1L1多态性的频率与日本人群相当，但与白种人群、非裔美国人群和西班牙裔人群完全不同。Zsíros等研究表明，NPCIL1基因的c.-133A＞G多态性可升高高脂血症患者经依折麦布单药治疗后的 APOA-I 水平，这提示 NPC1L1 基因的c.-133A＞G多态性可改变依折麦布对高密度脂蛋白颗粒结构和功能的影响。此外，Pisciotta等研究发现，在对他汀类药物不耐受的高脂血症患者中，NPC1L1 的c.816C＞G多态性G等位基因患者对依折麦布具有高反应性，可促进患者 LDL-C 水平降低。Berthold 等研究显示，固醇调节元件结合转录因子（sterol regulatory element binding transcription factors，SREBPs）是调节脂质代谢的转录因子，虽然SREBP-1基因的G952G多态性与胆固醇的合成或吸收无关，但其CC型与依折麦布治疗后胆固醇吸收抑制增加有关，这表明SREBP-1可能是依折麦布发挥作用的重要靶点。Kawamura等研究发现，1例LDL-C水平较高的女性急性心肌梗死患者在接受他汀类药物治疗后LDL-C水平无明显下降，经基因检测显示，其 ABCG8 基因存在错义突变（c.1256T＞A）和剪接位点突变（c.694+5G＞C），因此其被诊断患有谷固醇血症，但使用依折麦布后患者 LDL-C 水平大幅度降低。由此可知，患有谷固醇血症的患者应首选服用依折麦布，若LDL-C水平非常高，则考虑联合使用他汀类药物或PCSK9抑制剂。不同基因多态性对依折麦布疗效的影响见下表。

图片源自：《基因检测在降脂药物个体化治疗中的应用》

基于上述研究可知，依折麦布通过抑制胆固醇吸收，升高 APOA-I 水平分别诱导 LDL-C 水平降低和HDL-C水平升高，并且对他汀类药物不耐受或耐受低的高脂血症患者具有良好的治疗效果。

现如今临床降脂药物已开展了基因检测指导的个体化治疗应用，其中APOE、SLCO1B1和CYP450家族的基因多态性对他汀类药物的疗效和安全性起到关键作用，APOA/B/C家族基因多态性对非诺贝特的疗效有显著影响，HCAR2和DGAT2基因多态性对烟酸的疗效具有重要影响，NPC1L1基因多态性对依折麦布的疗效影响较大。基因检测在降脂药物个体化治疗中发挥着不可低估的作用，根据降脂药物的基因位点信息，可以预测降脂药物的疗效和安全性。因此笔者建议对血脂异常的患者进行基因检测，以选择合适的治疗策略，从而对高脂血症患者进行个体化用药指导。

参考文献： 【1】朱扬媚,曹建刚,周玉生. 基因检测在降脂药物个体化治疗中的应用[J]. 中国药房,2023,34(9):1147-1152. DOI:10.6039/j.issn.1001-0408.2023.09.23.

【2】中国中西医结合学会检验医学专业委员会,浙江省免疫学会临床免疫诊断专业委员会,浙江省药理学会治疗药物监测研究专业委员会. SLCO1B1和ApoE基因多态性检测与他汀类药物临床应用专家共识[J]. 中华检验医学杂志,2023,46(7):672-680. DOI:10.3760/cma.j.cn114452-20230525-00259.