2023梅奥共识┃《膜性肾病》最新分型方法！
2023年梅奥诊所公布了膜性肾病的最新分类方法——两步法。该方法在最新召开的2024年重症肾脏病与血液净化大会上，复旦华山医院的游怀舟教授也分享了该分类方法。该篇共识，被《Mayo Clinic Proceeding》和《Kidney International》两大权威杂志收录见刊，今日小编整理如下，供大家阅览。
摘要
膜性肾病（MN）是一种由自身抗体结合特定目标抗原引起的损伤模式，免疫复合物在肾小球基底膜的上皮下区域积聚。过去20年里，对MN的理解取得了革命性的进展，特别是通过发现新的目标抗原及其相应的自身抗体。这些发现挑战了将MN传统上分为原发性和继发性形式的分类。至少已经鉴定出14个目标抗原，占MN病例的80%至90%。许多与这些新的MN目标抗原相关的MN形式具有独特的临床和病理表型。梅奥诊所关于MN的共识报告提出了MN的两步分类法。
第一步：如果可能的话，是基于多步算法，结合血清学、通过免疫荧光或免疫组化对肾脏活检组织进行染色，以及/或者质谱方法学来识别目标抗原。
第二步：是寻找潜在的底层疾病或相关条件，这在已知目标抗原可用于指导时尤其相关。
这种方法将更加准确和特定性的对MN诊断，对患者管理和靶向治疗具有重大意义。
1
膜性肾病（MN）的传统分类
MN本身并不是一个具体的诊断，而是一种可能由或与多种疾病实体相关的肾小球损伤模式。共同点是免疫复合物沿着肾小球基底膜（GBM）的上皮下区域沉积。MN传统上被分类为原发性MN（约占70%）或继发性MN（约占30%）。
① 原发性MN：是在MN病变没有与任何潜在的因果关系和可识别的系统性疾病、感染或药物暴露相关时使用的分类，因此表现为一种肾脏限制性疾病。
② 继发性MN：是与系统性疾病相关的分类，如自身免疫性疾病、感染、肿瘤、造血干细胞移植、结节病以及药物和/或毒素。
这种分类的相关性在于MN的治疗。许多原发性MN伴有肾病综合征的情况下需要免疫抑制治疗，而继发性MN的管理主要基于对潜在相关疾病的治疗。
与原发性MN最常相关的抗原M型磷脂酶A2受体（PLA2R）：2009年发现的PLA2R是MN中最常见的靶点。在过去20年，研究者们对 MN 的认识取得了革命性的进展，尤其是发现新型靶抗原及其相应的自身抗体。目前已发现至少 14 种靶抗原，占 MN 的 80% ~ 90%（图1）。新发现的靶点抗原没有已知的临床关联，看起来像是代表原发性MN；有些则特定于继发性MN的明确病因。此外，不同的靶点抗原可能与相同的继发性疾病相关联。这些新靶点抗原相关的MN类型具有独特的流行病学、临床特征（包括自发缓解的可能性）以及病理特征。这些特征表明，将这些不同类型的MN简单地归类为“PLA2R阴性MN”将是不精确且不提供信息的。新靶点抗原相应血清抗体的发现为开发血清检测提供了重要新机会，以促进诊断和监测治疗反应。
图1 膜性肾病（MN）抗原的发生率
2
膜性肾病（MN）不同靶抗原的特点
3
基于靶抗原和疾病的两步分类法
膜性肾病（MN）基于抗原和疾病分类的提议，具体为两步分类法。第一步：识别靶抗原，第二步：识别和靶抗原相关的疾病或暴露。（见图2）
图2 关于膜性肾病（MN）的2步分类的建议
第一步：识别靶抗原
01 方法和评估
我们提议应该努力在每个MN病例中识别相关的靶抗原（见图2）。基础靶抗原可以通过串联质谱在大约80%至90%的MN病例中确定。免疫荧光/免疫组化（IF/IHC）现在广泛用于识别PLA2R和THSD7A，并越来越多地用于识别NELL1。随着额外抗体的可用性和验证，可以越来越多地提倡免疫组化方法，逻辑上是先从PLA2R开始，可能还有1或2个其他抗原，如果这些测试是阴性的，则采取更有针对性的方法。图3中展示了3种方法，如下：
图3 目的抗原的检测方法。目的抗原的检测方法。采用免疫荧光/免疫组化（IF/IHC）检测m型磷脂酶A2受体（PLA2R），然后检测神经表皮生长子样蛋白1（NELL1），或两者同时进行
02 术语命名
在能够确定特定靶抗原的病例中，我们建议使用以下术语：MN，[靶抗原]相关。例子包括：“MN，PLA2R相关”；“MN，NELL1相关”；“MN，EXT1/EXT2相关”。在仔细评估MN病变未发现已知抗原的病例中，我们建议使用以下术语：MN，抗原未确定。在未进行相关抗原评估的病例中，我们建议使用以下术语：MN，未进行抗原评估。在对有限数量的抗原进行了评估，所有都是阴性的病例中，我们建议使用以下术语：MN，[列出测试为阴性的抗原]，例如，“MN，PLA2R/NELL1/EXT阴性”，并注释只测试了这些特定的抗原。
第二步：识别和靶抗原相关的疾病或暴露
如上所述，许多新抗原已经与特定疾病或暴露相关联。这些包括EXT1/EXT2、NCAM1、FAT1、CNTN1、NDNF和PCSK6。NELL1和THSD7A可能与疾病关联或不关联。因此，我们提议，如果一个并发的疾病或暴露似乎与MN抗原相关，应该指明，如下例所示：
① MN，PLA2R相关（无已知疾病关联）；
② MN，PCDH7相关（无已知疾病关联）；
③ MN，THSD7A相关（前列腺癌/临床）；
④ MN，NELL1相关（肺腺癌/临床）；
⑤ MN，EXT1/EXT2相关（狼疮/临床）；
⑥ MN，NCAM1相关（狼疮/临床）；
⑦ MN，NDNF相关（梅毒/临床）；
⑧ MN，FAT1相关（造血干细胞移植/临床）；
⑨ MN，CNTN1相关（多发性神经病/临床）；
⑩ MN，PCSK6相关（非甾体抗炎药使用/临床；见图2）。
鉴于某些抗原的罕见性，如果尚未进行，可以建议评估可能的关联条件。
疾病关联是MN传统分类的重要组成部分，第二步旨在原则上保留MN的原发性和继发性形式，并将特定抗原与特定疾病相关联。由于许多抗原的识别是最近的，具有相关形式MN的患者数量少，需要对更大患者队列进行更长时间的随访的未来研究。随着新知识的获得，进一步发展和调整这种不断发展的分类将非常重要。对于不与NELL-1和THSD7A相关的MN，也应该进行与年龄相适应的恶性肿瘤评估。
总结
在膜性肾病（MN）的理解、诊断和治疗方面取得了重大进展。这些进展在很大程度上得益于发现了MN中的新型抗原，并且随着基于MN靶抗原的新分类方案的实施，它们的重要性将进一步增加。一旦这种常规得到更广泛的建立，新抗原在MN疾病发病机制中的作用以及其相关的临床决定因素将迅速扩展，并最终允许更多的精准医学用于MN疾病管理。随着这些新进展，将MN分类为原发性与继发性已不再足够；相反，根据靶抗原对每种MN形式进行识别和分类至关重要。
参考文献 ：
Sanjeev, Sethi,Laurence H Jr, Beck,Richard J, Glassock et al. Mayo Clinic Consensus Report on Membranous Nephropathy: Proposal for a Novel Classification.[J] .Mayo Clin Proc, 2023, 98: 0.