【共识解读】2025版中国认知障碍疾病基因诊断共识：构建精准诊疗的临床导航图

1. 填补系统性空白：既往对于认知障碍疾病的基因变异分类、解读和诊断流程缺乏统一规范，本共识首次系统性地构建了从检测方法选择到结果解读的全流程框架。

2. 聚焦中国人群数据：共识引用了大量中国人群的研究数据（如中国FTLD大队列、中国汉族AD患者突变谱），强调了中外人群的遗传差异（如C9ORF72突变频率、NOTCH2NLC相关NIID的高发性），使其更具本土指导价值。

3. 应对技术发展与临床需求：随着二代测序成本下降，基因检测日益普及。共识旨在规范检测行为，避免技术滥用与误读，并将最新的基因治疗进展纳入视野，指引未来方向。

1. 阿尔茨海默病：超越“Aβ/Tau”，深入基因异质性

(1) 早发性AD的基因格局：中国汉族人群中，约4.15%的EOAD患者携带PSEN1、PSEN2或APP致病突变。其中：

● PSEN1是绝对主力（占75%-80%），突变致病性强（89%为致病性），且表型凶险，常伴癫痫、肌阵挛、共济失调等非认知症状。

● APP突变中约25%为拷贝数变异，易被常规测序遗漏，需MLPA或三代测序补充。

● PSEN2突变虽罕见，但外显率不完全，对新发变异致病性判断需“极其谨慎”。

(2) APOEε4的“范式革命”：共识明确指出，APOEε4/ε4纯合子应被视为AD的第四个致病基因。其理由充分：

● 高外显率：85岁时外显率高达60%，已达显性遗传病量级。

● 可预测发病年龄：平均约65.6岁出现症状。

● 明确的生物标志物演变：几乎均出现AD典型病理。

● 临床双重意义：既是MCI向AD转化的最强风险因子，也是Aβ单抗治疗发生淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）的首要危险因素。因此，在使用Lecanemab等药物前，进行APOE基因分型已成为标准前置流程。

(3) 风险基因的临床定位：除APOE外，80余个AD风险基因（如TREM2）对发病贡献有限。共识不推荐对痴呆患者常规进行中、低风险基因检测，强调对偶然发现的此类变异解读需保守。

表1 FAD非认知症状与基因突变的关系

2. 额颞叶变性：从临床分型到基因靶点

(1) 中国人群的遗传谱特色：与高加索人群不同，中国FTLD患者中，C9ORF72动态突变是目前最常见的致病基因突变（占5.2%），改变了既往认为其在亚洲罕见的认知。这要求我们对散发性bvFTD和FTD-ALS患者应积极进行C9ORF72重复扩增检测。

(2) 精准的“基因-表型”对应关系：

● bvFTD：与MAPT、GRN、C9ORF72等多个基因相关。MAPT突变者脱抑制、刻板行为突出；GRN突变者常伴不对称顶叶萎缩和语言障碍。

● FTD-ALS：重点关注C9ORF72和TBK1。

● FTD-PD/ CBS：重点关注MAPT。

● PPA：除非有明确家族史，否则遗传概率较低。

(3) 关键检测技术：RP-PCR是检测C9ORF72六核苷酸重复扩增的必要方法，常规NGS Panel可能漏检。

表2 FTLD常见致病基因与临床表型、影像学和病理学关系

表3 FTLD临床表型与不同基因突变位点的关系

3. 朊蛋白病与亨廷顿病：关注“ mimics”与动态突变

(1) 朊蛋白病的诊断进阶：

● PRNP基因检测是诊断遗传性朊蛋白病的核心。

● 129位点多态性（M/V） 是关键修饰因子：D178N-129M组合多表现为致死性家族性失眠症，而D178N-129V多表现为家族性克-雅病，对临床表型预测和预后判断至关重要。

● 对于疑似病例，若常规测序阴性，必须采用巢式PCR检测八肽重复序列插入/缺失，以防漏诊。

(2) 亨廷顿病与“类亨廷顿病”：

● HTT基因CAG重复数检测是诊断金标准（≥40次完全外显）。

● 共识特别强调了鉴别诊断的重要性。对于HTT阴性但表型类似的患者，应系统排查：

HDL1：由PRNP基因八肽重复插入引起。

HDL2：由JPH3基因CTG重复扩增引起。

C9ORF72-FTLD：部分患者可表现为以舞蹈症和认知障碍为主的“HD phenocopy”。

4. 神经元核内包涵体病：中国高发的“明星疾病”

(1) 遗传本质：中国95%以上的NIID由NOTCH2NLC基因5‘非编码区GGC异常重复扩增（>66次）所致。

(2) 临床异质性极强：可表现为认知障碍型、运动障碍型、肌无力型和发作性症状型。后者如发作性意识模糊、卒中样发作、脑炎样发作，是重要的诊断线索。

(3) 诊断“组合拳”：

● 头颅MRI：DWI上皮髓交界区线样高信号（“皮质指纹征”）是特征性表现。

● 基因检测：采用RP-PCR或GC-PCR检测GGC重复次数。

● 皮肤活检：发现p62阳性核内包涵体可作为重要佐证。

● 肌电图：超过90%患者存在周围神经病变，即使无症状。

5.遗传性血管性认知障碍：从NOTCH3到COL4A1/2的“光谱”

共识系统梳理了7类单基因血管性认知障碍，临床医生可依据以下线索进行基因诊断：

(1) 中年卒中+偏头痛+情感障碍→优先考虑CADASIL（NOTCH3），注意其MRI上颞极和外囊受累的特异性。

(2) 早发卒中+脱发+腰痛→警惕CARASIL（HTRA1），为常染色体隐性遗传。

(3) 多系统受累（眼、肾、脑等）→应考虑：

● RVCL-S（TREX1）：以视网膜病变、雷诺现象和脑内多发强化病灶为特征。

● 法布里病（GLA）：X连锁，男性为主，有周围神经痛、血管角皮瘤、少汗、蛋白尿等表现，MRI可见Pulvinar征。

(4) 颅内出血倾向+脑小血管病→关注COL4A1/2相关脑小动脉病，可伴有肾囊肿、动脉瘤等系统表现。

(5) 脑叶出血+家族史→排查遗传性淀粉样脑血管病，除APP外，还需考虑GSN、CST3、TTR、ITM2B等非Aβ基因。

表5 遗传性 CAA 相关的致病基因与临床特点

共识提出的诊断流程图是临床实践的精华，其核心逻辑是“表型导向，分层检测”：

1. 第一步：临床分类：首先区分是变性病性痴呆（如AD， FTLD）还是非变性病性痴呆（如血管性）。

2. 第二步：识别“红旗征象”：

● 早发（通常<65岁）

● 明确家族史

● 特殊临床表现（如快速进展、伴发运动症状、癫痫、发作性事件、多系统受累）

● 特征性影像学改变

3. 第三步：选择检测技术：

● 点突变/小片段 indel→NGS Panel或WES/WGS。

● 串联重复扩增

（如HD，C9ORF72,NOTCH2NLC）→RP-PCR+毛细管电泳。

● 拷贝数变异（如APP重复）→MLPA或三代测序。

● 快速筛查单基因→Sanger测序。

注:AD,阿尔茨海默病;bvFTD,行为变异型额颞叶痴呆;FTLD-ALS,额颞叶变性-肌萎缩侧索硬化症;FTLD-PPA,额颞叶变性-原发性进行性失语;FTLD-P,额颞叶变性-帕金森综合征;HD,亨廷顿病;priondisease,朊蛋白病;NIID,神经元核内包涵体病; CADASIL,伴皮质下梗死及白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病;CARASIL,伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病;CARASAL,伴卒中和白质脑病的组织蛋白酶A相关性动脉病;RVCL-S,视网膜血管病变伴白质脑病和系统性表现; COL4A1/COL4A2;Ⅳ型胶原蛋白 A1/2脑小动脉病;CAA,淀粉样脑血管病。

图1 认知障碍疾病基因诊断策略

1. ACMG分级是基石：必须依据ACMG指南对变异进行“致病”、“可能致病”、“意义不明确”、“可能良性”、“良性”的五级分类。

2. 谨慎对待VUS：“意义不明确的变异”是临床沟通的难点和重点。共识强调，不可将VUS作为临床决策依据，而应建议家系共分离分析或功能实验，并对其进行长期随访和重新分类。

3. 遗传咨询与伦理先行：

● 知情同意是底线，尤其对于判断力受损的患者，必须与监护人充分沟通。

● 需预判并管理基因检测可能带来的心理冲击、家庭关系紧张、歧视风险等社会伦理问题。

● 对致病突变携带者的无症状家属提供预测性检测前，必须进行规范的心理评估和遗传咨询。

共识专章介绍基因治疗，为认知障碍疾病的治疗带来了革命性希望：

1. AD：LX1001（AAV-APOE2）疗法，旨在通过导入保护性APOE2基因来中和APOE4的毒性。

2. FTLD：

(1) MAPTRx：靶向MAPT mRNA的反义寡核苷酸，从源头上减少Tau蛋白的产生。

(2) AVB-101：GRN基因的替代疗法，恢复颗粒蛋白前体水平。

(3) WVE-004：选择性靶向C9ORF72异常转录本，消除RNA毒性。

3. HD：多种靶向HTT mRNA的ASO药物正在临床试验中，旨在降解致病蛋白的翻译模板。

这些进展标志着，基因诊断不仅是诊断的终点，更将成为精准治疗的起点。

参考文献：

认知障碍疾病基因诊断策略中国专家共识（2025版）. 中华老年医学杂志. 2025;44(9):1212-1225.