综述|单纯疱疹病毒性脑炎后自身免疫性脑炎的临床表型与预后

单纯疱疹病毒（HSV）感染带来的全球健康负担极为沉重：据估计，50 岁以下人群中约有 38 亿人（占 64%）感染单纯疱疹病毒 1 型（HSV-1），15-49 岁人群中约有 5.2 亿人感染单纯疱疹病毒 2 型（HSV-2）。世界卫生组织估计，2016 年全球有 10.4 万人死于脑炎，而单纯疱疹病毒（HSV）是工业化国家感染性脑炎的首要病因。单纯疱疹病毒性脑炎（HSVE）会引发不可逆的中枢神经系统（CNS）炎症，伴随严重的神经功能损伤。自阿昔洛韦问世以来，HSVE 的死亡率已从 70% 大幅降至 10%。然而，近半数幸存者仍会遗留中重度残疾，仅有不到 20% 的患者能够重返工作岗位，该病给社会带来了沉重的经济负担。

基于最初观察到的 “HSVE 后数月出现舞蹈手足徐动症” 这一临床现象，一项回顾性研究对患者进行了抗NMDAR抗体筛查，发现 30% 的患者存在该抗体。此后，多个研究团队报道了 HSVE 后出现符合真正自身免疫性脑炎（AE）临床特征的病例（即 HSVE-AE），目前认为约 25% 的 HSVE 患者会继发该病。

单纯疱疹病毒性脑炎后自身免疫性脑炎（HSVE-AE）是中枢神经系统感染与自身免疫性疾病的交叉疾病，目前关于该病的详细临床表型数据、具有临床应用价值的预后预测因素，以及免疫治疗策略的有效性与安全性相关研究仍较为有限。

本次小编分享的一篇针对HSVE-AE进行系统性评价和荟萃分析的文章，整合以往零散的研究证据，提取人口学特征、临床表型、治疗方案及预后相关数据，旨在全面描绘其临床表型复杂性、预后预测因素以及免疫治疗的安全性与有效性。此外，研究团队进一步探索 HSVE 与非 HSVE 相关的抗NMDAR抗体脑炎之间是否具有临床意义的差异。

该研究是一项遵循系统评价与荟萃分析优先报告条目（PRISMA）指南、在国际前瞻性系统评价注册平台（PROSPERO） 注册（CRD 42024 522232）的系统评价与荟萃分析，通过检索 4 个数据库（2007–2024 年）筛选出 78 项研究，共纳入225 例单纯疱疹病毒性脑炎后自身免疫性脑炎（HSVE-AE）患者。

人口统计学数据：中位年龄为 7.25 岁（IQR 43 岁），女性占比 52.9%（117/221）。HSVE至AE中位发病间隔为 28 天（IQR 23 天）。

合并肿瘤情况：81 例有相关数据的患者中，3 例（3.7%）合并肿瘤：2 例为神经系统肿瘤（近床突脑膜瘤、视神经肿瘤），1 例为胸腺增生。

抗体分布：89.3%（201/225）为抗NMDAR抗体阳性，22.6%（31/137）单独或与 NMDAR 抗体联合存在其他 CNS 自身抗体（如 CASPR2、LGI1、GAD、MOG、GABAAR、GABABR、AMPAR等）。

图1.HSVE与HSVE-AE的临床表型异质性

（左图：按年龄分组的多因素分析，HSVE及 HSVE-AE的临床表型异质性在 12 岁时呈现二分特征；中图：特定症状按其对降维分析的贡献度进行层级排序，并以向量加权贡献值的形式呈现；右图：根据年龄二分法划分的堆积条形图，揭示各症状间的显著差异。）

脑脊液检查结果

首次 HSVE 发病期：90.9%（97/103）表现为细胞增多、66.7%（68/102）蛋白升高及66.7%（26/39）红细胞计数增高。

AE 发病期：90%（117/130）表现为细胞增多，52%（65/125）蛋白升高，19.4%（21/108）寡克隆带阳性；16.6%（32/193）仍可检测到单纯疱疹病毒（HSV）。

脑部MRI

首次HSVE发病期：52.3%（57/109）显示广泛幕上炎症，累及 3 个及以上脑叶；

AE发病期：91.5%（118/129）显示新增 T2 / FLAIR 高信号，57.8%（44/76）出现新发强化灶。

脑电图EEG

AE发病期：86.8%（79/91）异常，以局灶性或弥漫性慢波活动为主；

治疗方案与实施情况

绝大多数患者接受了免疫治疗（90.7%）（表1），从自身免疫性脑炎（AE）发病到启动治疗的中位时间为 9 天（IQR 24 天），从 AE 发病到末次随访的中位时间为 12 个月（IQR 18 个月）。90.2%（203/225）的患者接受了一线免疫治疗，45.8%（103/225）的患者接受了二线免疫治疗。脑脊液（CSF）单纯疱疹病毒（HSV）PCR 检测阳性与阴性队列在 AE 发病期间启动一线和二线免疫治疗的时间上无显著差异（p=0.92）。

表1.HSVE-AE治疗方案

为明确 HSVE-AE 的特异性特征（n=225；89.3% 抗NMDAR抗体相关脑炎，201/225），将该队列与非 HSV 相关 NMDAR-AbE 队列（n=1550）进行对比（表2）。

临床特征差异

结果显示，HSVE-AE 患者通常年龄更小，性别差异更不显著。HSVE-AE 患者的重症表现更少：癫痫发作、意识下降及自主神经功能障碍的发生率均显著低于非 HSV 相关 NMDAR-AbE 队列。

脑脊液与辅助检查差异

HSVE-AE患者的脑脊液细胞增多发生率更高，蛋白升高比例也更高，但脑脊液寡克隆带阳性在经典 NMDAR-AbE中更常见。

两组患者的脑电图异常情况相近，均以局灶性或弥漫性慢波为主，6%（5/84）的患者出现极端δ刷。

HSVE-AE 患者的合并肿瘤率更低。

两组的免疫治疗方案整体相似，但经典 NMDAR-AbE 中血浆置换（PLEX）的使用率更高。HSVE-AE 组中在发病 30 天内启动免疫治疗的患者比例更高,更常且更早使用利妥昔单抗（RTX）,其患者的预后差于经典 NMDAR-AbE。

表2. HSVE-AE 和 NMDAR-AbE 显著临床特征差异

最终纳入 154 例患者进行回归模型分析以预测预后（良好：mRS 0-2 分；不良：mRS>2 分）（图2）。与经典 NMDAR-AbE 一致，人口学层面的不良预后预测因素包括婴儿期（0-2 岁）发病（p<0.001）和老年发病（年龄≥65 岁）（p=0.02）。临床特征中，HSVE-AE 期出现神经精神症状（p=0.03）及疾病低谷期峰值残疾 mRS>4 分（p=0.02）与不良预后相关。唯一与预后改善相关的因素是使用RTX（p=0.04）。该模型的准确率为 73%，曲线下面积（AUC）为 0.76。

图2.多因素logistic回归模型分析HSVE-AE 患者预后

残疾改善：AE 急性期入院时的中位峰值 mRS 为 5分（IQR 1分），末次随访时降至 3分（IQR 2分），差异有统计学意义（p<0.001）。

长期结局：认知障碍（74.3%，153/206）和运动功能缺陷（32.1%，65/203）是长期残疾的主要原因；儿童组（0-12 岁）随访 mRS 更高，癫痫和运动缺陷发生率更高（p<0.001）。

死亡率：1.4%（3/225）显著低于经典 NMDAR-AbE（6.3%，p=0.009）。

HSVE-AE 组的免疫治疗相关不良事件发生率与经典 NMDAR-AbE 相近（3.3% vs 3.8%；p=0.8），包括医院获得性感染、血管事件、血浆置换相关血流动力学不稳定及 1 例尿崩症。1 例接受糖皮质激素治疗的患者因肠系膜动脉血栓形成导致肠缺血死亡。

该研究明确了不同年龄组病毒相关性脑炎与自身免疫性脑炎的显著表型差异，为个体化诊断和治疗策略提供了关键见解；同时明确具有临床应用价值的预后预测因素，并为免疫治疗在 HSVE-AE 中的安全性和有效性提供有力证据。但目前仍迫切需要在不同人群的 HSVE 前瞻性队列中进行全面研究以提升 HSVE-AE 临床预测和结局的普适性，最终推动患者护理质量的改善，并为医疗决策提供参考。

参考文献

[1]Cleaver J, Chungath R, Gimson A, et al. Clinical phenotype and outcomes in autoimmune encephalitis after herpes simplex virus encephalitis: A systematic review and meta-analysis. J Infect. 2025 Sep;91(3):106566. doi: 10.1016/j.jinf.2025.106566.