自身免疫性郎飞结病：免疫学机制与神经病理特征

自身免疫性结病变（AIN）已被认定为一类独立的炎性神经病亚型，其以靶向郎飞结及结旁结构的 IgG 类自身抗体为核心特征，与吉兰-巴雷综合征（GBS）、慢性炎性脱髓鞘性多神经根神经病（CIDP）存在临床表型重叠但免疫病理机制、治疗响应截然不同。该综述系统阐述了郎飞结的分子结构与结病变的关联，以及这类疾病的免疫学、神经病理学及临床特征。

小编将总结该综述的重要内容，以便临床学者参考。

郎飞结是有髓神经纤维实现快速跳跃式传导的关键特化结构，分为郎飞结主体、结旁区、结周区三部分，各区域的分子构成和生理功能各不相同（图1）。

郎飞结主体的轴突膜直接暴露于细胞外液，仅由施万细胞微绒毛包裹，这里有高度聚集的电压门控钠通道，是神经动作电位快速去极化的核心。

其结构和功能的完整，由两套互补的分子机制维持：一是郎飞结主体的分子固定机制，施万细胞微绒毛分泌的胶质素（gliomedin）与轴突膜NF186胞外区结合，经锚蛋白G（ankyrin G）介导，通过βIV-血影蛋白（βIV-spectrin）将NF186、锚蛋白G与钠通道连接聚集，固定钠通道位置；二是结旁区的屏障稳定机制，发育中两侧结旁区向郎飞结主体靠近，兼具塑形和屏障作用，胶质细胞膜NF155与轴突膜CNTN1/Caspr1二聚体复合物结合，形成类隔膜连接结构，维持结旁区完整。

结周区也有专属分子作用：轴突Caspr2与胶质细胞接触蛋白2（contactin-2）结合，在PSD93/95和4.1B蛋白介导下，将电压门控钾通道与αII/βII血影蛋白（αII/βII spectrin）相连，这类钾通道负责动作电位的复极化。

此外，郎飞结区域富含以神经节苷脂为代表的糖脂，作为郎飞结的“稳定器”，既能调控黏附分子区域化分布、维持离子通道簇稳定、辅助轴突-胶质细胞间相互作用，还可作为受体结合生理配体和自身抗体等病理性配体。

自身免疫性郎飞结病的核心是自身抗体攻击郎飞结。相关研究发现，NF155、NF186、Caspr1及CNTN1/Caspr1复合物等，均为不同亚型患者的自身抗体靶点。

图1.郎飞结的结构、亚区与分子分布特征

Node：结区；Paranode：结旁；Juxtaparanode：结周

随着AIN多个核心抗原靶点的发现，其免疫学特征的深入研究进一步揭开其发病本质。

IgG4 主导：NF155 抗体阳性患者中，抗体以 IgG4 亚类为主。

IgG1/3 主导：泛神经束蛋白抗体阳性患者中，IgG1 和 IgG3 尤为显著，甚至可单独存在。

亚类共存：NF155 及其他郎飞结 / 结旁区抗体阳性患者中，可同时存在 IgG4 与其他亚类。

不同IgG亚类具有不同特性，其亚类区分对于了解其致病机制具有重要意义。

IgG4抗体特性：血清中含量最低，慢性抗原刺激下可成为主导亚类，虽突变率高、亲和力强，但几乎无法激活补体或介导细胞毒性，核心通过阻断靶抗原与配体的正常结合致病；抗体分泌依赖短期浆母细胞，应答持续时间较短；其还具有独特的Fab臂交换能力，可与其他 IgG4 分子交换结构，形成单价双特异性抗体，降低抗原结合亲和力。

IgG1/3抗体特性：可高效结合补体、激活经典补体途径，介导抗体依赖的细胞毒性，通过补体介导的炎症损伤破坏郎飞结结构与功能。

目前郎飞结/结旁区IgM抗体的相关研究少且结论存争议，仅在少数炎性神经病（GBS/CIDP）患者中检出，部分与震颤症状相关，但在遗传性、特发性神经病患者中也有少量发现，其在AIN发病中的具体作用尚无明确结论，需更大样本研究验证。

与血清阴性GBS/CIDP不同，特定HLA II类单倍型是AIN的重要发病风险因子，且与不同抗体亚型高度关联：DRB1*15与NF155抗体阳性AIN密切相关，DRB1*11则与CNTN1抗体阳性AIN相关。这些基因并非致病直接原因，但能高亲和力结合郎飞结相关抗原肽，助力抗原向辅助性T细胞呈递，大幅增加特异性自身免疫应答概率，提升发病风险。

不同抗体亚型的AIN患者，自身反应性B细胞的抗体分泌模式差异显著，直接反映其免疫发病机制的不同：

CNTN1/Caspr1、多数NF155抗体阳性患者：体外刺激后外周血单核细胞可分泌自身抗体，提示体内存在循环的自身反应性前体B细胞；

少数NF155抗体阳性患者：未刺激的外周血单核细胞即可分泌抗体，提示体内有预先活化的抗体分泌细胞；

高滴度NF155、泛神经束蛋白抗体阳性患者：体外刺激无法诱导抗体分泌，前者抗体主要由骨髓长寿浆细胞产生，后者推测与浆母细胞活化条件特殊相关。

此外，泛神经束蛋白抗体阳性患者体内存在低频率、未突变的IgM型相关记忆B细胞，提示其可能存在早期免疫耐受缺陷，这为探索免疫耐受重建提供了新方向。

泛神经束蛋白抗体阳性患者以IgG1/3为主，其抗体可高效激活补体、裂解靶细胞，静脉免疫球蛋白（IVIg）可通过抑制补体激活缓解损伤，这类抗体还会直接破坏郎飞结分子结构，损伤程度远高于NF155-IgG4，也是该亚型患者起病更凶险的原因（图2A）。

CNTN1（图2B）与NF155（图2C）两种IgG4抗体的致病形式差异显著:

结合位点：CNTN1-IgG4仅结合结旁区靶抗原，NF155-IgG4还会结合郎飞结主体及施万细胞轴突外细胞膜；

作用方式：CNTN1-IgG4直接阻断分子结合，造成结旁区即时性结构损伤，NF155-IgG4阻止新分子整合入结旁区，引发渐进性结构衰退；

功能形式：NF155-IgG4以双价单特异性为致病型，CNTN1-IgG4则以单价双特异性为核心致病形式。

图2.郎飞结/结旁区抗体的致病机制

（A）IgG1/3 型泛神经束蛋白（panNF）抗体：主要靶向郎飞结处的NF186，通过结合C1q激活补体级联反应，最终形成膜攻击复合物 。该复合物插入轴突膜形成非特异性离子孔道，导致膜阻抗下降、离子渗漏、传导阻滞；同时钙离子内流激活钙依赖性蛋白酶，最终引发轴突变性。

（B）单价 / 双特异性 CNTN1 抗体：由Fab 臂交换形成，结合于结旁区的 CNTN1，阻断轴突侧 CNTN1/Caspr 复合物与胶质细胞侧 NF155 的相互作用，导致结旁区结构解离破坏。

（C）双价 / 单特异性 NF155 抗体：结合靶点位于结旁区以外（郎飞结区 / 施万细胞轴突外侧膜），阻碍 NF155 整合入结旁区复合物，导致复合物降解、结构破坏。

CNTN1抗体阳性患者常合并神经外脏器损伤，最典型的是神经-肾脏综合征，至少50%的患者会合并膜性肾病等肾病综合征。肾活检可见肾小球基底膜 IgG 沉积、CNTN1 蛋白沉积及免疫复合物沉积，且患者血清 CNTN1 蛋白水平显著降低，急性期可检出含 CNTN1 的循环免疫复合物。这些都提示膜性肾病的核心原因是 CNTN1 - 抗体免疫复合物在肾脏沉积。

起病初期，AIN易被误诊为GBS或CIDP，三者核心临床症状重叠：均表现为对称、非长度依赖型感觉运动性多神经根病。但AIN更具特征性：起病更急更重，常伴颅神经病、肢体震颤、重度感觉性共济失调，还可能出现呼吸功能不全和自主神经功能障碍，且对IVIg反应差。多见于40–60岁男性，儿童亦可发病，可合并肾病、副蛋白血症、肿瘤等。

常规治疗效果差：IVIg、激素、血浆置换多无效或仅短暂改善。

首选治疗：抗CD20 B细胞耗竭疗法（利妥昔），可实现临床与血清学缓解。

预后：（1）治疗时机是影响预后的关键，延迟有效治疗会显著增加患者的病残率和死亡率（7.5%-12%），而及时采用 B 细胞耗竭疗法，能大幅改善患者结局。（2）不同亚型预后存在差异：泛神经束蛋白抗体型起病最凶险，但治疗后恢复好，甚至可自发缓解；多数 NF155 抗体阳性患者经利妥昔单抗治疗后，3-5 年随访预后良好，但有相当比例的患者会出现病情复发。

表1.自身免疫性郎飞结病不同抗体亚型的临床特征与治疗反应对比

泛神经束蛋白型：起病暴发性，短时间内即可出现四肢瘫、颅神经病，还常合并严重的呼吸和自主神经功能不全，多数患者需要机械通气支持，早期死亡率高，可伴肾病；B 细胞耗竭疗法治疗后恢复极佳，部分患者无需治疗也可自行缓解。

NF155型：最常见，起病相对隐匿、病程进展较温和，发病年龄更早，核心表现为远端感觉运动多神经根病，伴显著的共济失调和震颤（小脑性或感觉性共济失调震颤），部分患者还会出现中枢和周围神经系统联合脱髓鞘。该亚型对利妥昔单抗治疗应答良好，3-5 年随访预后佳，但复发率相对较高，是临床随访的重点亚型。

NF186型：起病较急，表现类似NF155型，也可出现中枢神经系统受累，但无震颤症状，这是与 NF155 亚型的核心鉴别点；对B细胞耗竭治疗应答良好。

CNTN1型：发病年龄更大（60-70 岁）、起病急且凶险，核心表现为远端肢体无力和重度感觉性共济失调，少数患者还会表现为纯感觉性共济失调，无运动受累。肾病综合征是该亚型最具特征性的合并症，至少 50% 的患者会出现 “神经 - 肾脏综合征”；该亚型的独特治疗特点：糖皮质激素对部分患者有效，少数患者经激素治疗后可实现长期缓解。

Caspr1/CNTN1复合物型：病例少，临床特征还在完善中，核心表现类似CNTN1型，但神经病理性疼痛更突出；若早期为IgG2/3抗体，对IVIg可能更敏感。

除了临床特征和血清学抗体检测，神经电生理、病理活检和影像学检查的特征性改变是实现 AIN 与经典 GBS/CIDP 精准鉴别的关键依据 —— 这些检查不仅能印证郎飞结的结构和功能损伤，更能为疾病诊断提供客观的实验室证据，也是临床排除其他神经疾病的重要手段。

可表现为传导减慢、潜伏期延长、F 波延迟，类似脱髓鞘，但不伴时间离散，提示损伤在郎飞结而非髓鞘本身。

这种传导阻滞可快速逆转，治疗后恢复快。

近端传导阻滞更常见，早期轴索变性表现不能作为不良预后判断依据。

神经活检价值低：仅见轴索丢失，无特异性炎症。

皮肤活检更具诊断意义：可见郎飞结延长、结旁区 NF155/Caspr1 染色缺失，超微结构检查可发现结旁区髓鞘终环脱离，无 CIDP 典型的巨噬细胞介导的结间髓鞘剥离。

近端神经根、臂丛神经干的横截面积显著增大：程度显著重于 CIDP

神经根增粗、强化：AIN患者中出现的比例远高于 CIDP，可作为无创辅助诊断依据。

新抗原不断发现：郎飞结、结旁、近旁结区域仍可能出现新靶点，完善血清学分型。

更精准靶向治疗：从广谱 B 细胞清除，走向针对 IgG 亚类、特定靶点的精准干预。

免疫耐受重建：通过疫苗、Treg 细胞等恢复自身耐受，减少复发，实现长期缓解。

整体而言，AIN 已成为可诊断、可分层、可靶向治疗的独立神经免疫疾病，未来将向更早诊断、更精准治疗方向发展，最终实现 “早诊断、早治疗、长期缓解” 的临床目标。

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参考文献：

Johnson CB, Fehmi J, Rinaldi S. The immunology and neuropathology of the autoimmune nodopathies. J Neuroimmunol. 2025 Sep 15;406:578665.