文献速递-抗BCMA CAR-T疗法治疗进行性多发性硬化症患者

多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是一种免疫介导的中枢神经系统（central nervous system，CNS）炎性脱髓鞘疾病，病变具有时间多发（dissemination in time）与空间多发（disseminationin space）的特征，是青壮年（18至40岁）非创伤性残疾最常见的原因之一。大约85%至90%的患者会经历复发-缓解病程，但随着疾病演变，约50%的复发缓解型多发性硬化患者在发病10-15年后进展为继发进展型多发性硬化，另有10-15%的患者以原发进展型多发性硬化起病。

进展型多发性硬化以持续性神经退变和不可逆残疾累积为特征，传统治疗药物难以有效深入病灶部位，多数患者面临疗效有限的临床困境。研究表明，B细胞及其终末分化的浆细胞通过介导抗原呈递、分泌促炎因子及形成异位淋巴结构等方式，在中枢神经系统中维持持续的自身免疫反应。然而，现有疗法如CD20单抗等无法有效清除中枢神经系统内长期存留的浆细胞，这已成为阻碍临床突破的重要瓶颈。

BCMA是TNF受体超家族成员，在浆细胞表面选择性高表达，是浆细胞生存的关键信号分子。靶向BCMA的CAR-T细胞疗法已在多发性骨髓瘤中显示出深度清除浆细胞的能力。基于此，研究者提出假设：抗BCMA CAR-T可能清除中枢神经系统内的致病性浆细胞，从而阻断进展型MS的病理进程。

这是一项正在进行的 I 期临床试验，在难治性PMS患者队列中应用自体抗BCMA CAR-T细胞。通过对神经功能进行全面评估；详细分析CAR-T细胞的扩增动力学、持久性特征和细胞分布模式；以及系统评估浆细胞清除效果和中枢神经系统炎症消退情况。

纳入标准与基线特征

研究纳入5例重度进展型MS患者（1例原发进展型MS，4例继发进展型MS）

受试者纳入标准：

1. 年龄在 18 至 75 岁之间的男性或女性（包括 18 岁和 75 岁）；

2. 受试者被诊断为 PMS（包括 PPMS 和 SPMS）或 RMS，依据 2017 年修订的 McDonald 诊断标准；EDSS 评分在筛选时介于 2 至 7 分之间。接受标准治疗后，患者应满足以下条件之一：

a) 筛选前两年内至少复发两次。

b) 筛选前一年内至少复发一次。

c) 筛选前一年内钆增强 MRI 检查结果呈阳性。

3. 所有急性毒性反应均恢复至基线水平或≤1级（根据NCICTCAE v5.0评估），但研究者判定对受试者无风险的除外。

4. 入组受试者必须满足良好的器官功能和实验室检查结果，具体定义如下：

a) 血液检查：绝对中性粒细胞计数≥2×10⁹/L（或机构中心实验室设定的正常下限），血小板计数≥100×10⁹/L，血红蛋白≥100 g/L；

b) 肝功能：总血清胆红素、丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 必须≤机构正常上限 (ULN) 的1.5倍；

c) 肾功能：肌酐清除率 (CrCl)≥60 ml/min/1.73m²（根据Cockcroft-Gault公式计算）。

d) 电解质：血钾≥3.0 mmol/L；血钙≥2.0 mmol/L；血镁≥0.5 mmol/L；

e) 凝血功能：纤维蛋白原≥1.0 g/L；APTT≤ULN+10秒；PT≤ULN+3秒。

5. 静息状态下血氧饱和度>91%。

6. 超声心动图提示左室射血分数≥50%。

7. 研究者评估的预期寿命≥12周。

8. 签署知情同意书后，受试者及其伴侣必须愿意在CT103A细胞输注后一年内（不包括避孕安全期）使用有效可靠的避孕方法、器械或药物。

9. 受试者必须在研究开始前提供书面知情同意书。

干预方案

患者接受单次静脉输注抗BCMA CAR-T细胞，剂量为1.0×10⁶ CAR-T细胞/kg体重。输注前接受氟达拉滨（25 mg/m²/天，连续3天）和环磷酰胺（250 mg/m²/天，连续3天）淋巴清除化疗。

观察指标

主要终点为安全性，包括不良事件发生率、细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性综合征的发生情况。次要终点包括疗效指标（EDSS评分、25英尺步行测试、九孔柱测试）、脑脊液生物标志物（寡克隆带、κ游离轻链）、影像学指标（头颅MRI）及药代动力学/药效动力学参数。

对于任何一种新兴疗法，安全性都是首要考量。研究显示，该疗法展现出良好的安全性：

· 所有患者均出现短暂的1级细胞因子释放综合征，这是CAR-T疗法常见的可控反应

· 输注后未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征或其他神经毒性反应

· ≥3级血细胞减少均发生于输注后40天内，主要表现为中性粒细胞减少和淋巴细胞计数下降，未发生≥3级贫血或血小板减少

这一安全性数据为CAR-T疗法在进展型多发性硬化中的进一步探索奠定了基础。

临床功能改善：末次随访时所有患者EDSS评分均较基线显著改善；上肢灵活性（九孔柱测试）和下肢行走能力（25英尺步行测试）明显提升。一位继发进展型多发性硬化患者表现出步态和眼球运动的显著改善。

生物标志物转阴：脑脊液寡克隆带完全消失；κ游离轻链水平显著下降。这证实了CAR-T治疗可有效清除患者中枢神经系统中的浆细胞。

影像学稳定：MRI复查未发现新发或扩大的钆增强T1病灶及T2高信号病灶。

免疫微环境重塑：研究进一步揭示，CAR-T治疗后小胶质细胞活化状态显著降低，其炎症相关通路活性明显下调。

这项概念验证研究首次报道了抗BCMA CAR-T疗法在进展型多发性硬化症（PMS）中的安全性和有效性，并揭示了其在中枢神经系统（CNS）隔室内的独特动力学特征。

在5例PMS患者中，抗BCMA CAR-T细胞成功穿透CNS，并降低了脑脊液（CSF）中代表鞘内合成抗体（IgG）的寡克隆带（OCB）和κ游离轻链（KFLC）水平。与抗CD19 CAR-T在PMS中的失败形成对比，本研究观察到患者功能的显著改善。值得注意的是，与外周血和骨髓相比，CSF中的CAR-T细胞扩增更晚但持续时间更长，且在CAR-T细胞即将消失时，CSF中仍能检测到CD4效应记忆亚群的持续存在；而外周隔室的CAR-T细胞则表现出明显的氧化应激和更早耗竭。此外，TSPO-PET成像显示，治疗后患者小胶质细胞活化（以PBR28结合为指标）显著减弱。

本研究为CAR-T治疗神经免疫疾病提供了关键见解：

靶点选择至关重要——抗CD19 CAR-T难以清除长寿命浆细胞，而抗BCMA CAR-T通过深度清除外周及CNS内的致病性浆细胞，为临床改善提供了合理解释。

隔室差异显著——CAR-T在CNS内的延迟扩增和持续存在提示CNS独特的微环境和抗原刺激可能塑造了T细胞的命运，而氧化应激可能是外周CAR-T耗竭的原因，但这些动力学发现仍需验证。

机制延伸——除了清除抗体，CAR-T治疗后小胶质细胞活性的下降，提示其可能通过破坏B细胞-小胶质细胞致病信号轴（如TNF-α/NF-κB），介导了对CNS炎症的调控，为预防“与复发无关的残疾进展（PIRA）”这一治疗空白提供了新思路。

局限性——本研究仅有5例患者，最长随访9个月。CAR-T疗法的长期疗效和安全性仍需更大规模、更长随访的研究验证，不同亚型（PPMS与SPMS）的差异需在更大队列中探究，CAR-T隔室动力学的分子机制也需基础研究阐明。

CAR-T疗法曾是血液肿瘤的“专利”，如今正向着自身免疫病领域跨越。这项发表在《Cell》上的研究，不仅为进展型多发性硬化患者带来了曙光，更揭示了CAR-T疗法在神经免疫疾病中的巨大潜力。该研究标志着CAR-T疗法从肿瘤领域成功拓展至神经系统自身免疫病，实现了从“非特异性免疫抑制”到“精准免疫重置”的理念转变。它为缺乏有效治疗手段的进行性多发性硬化患者提供了可能改变疾病进程的全新策略，并揭示了干预神经炎症与退行性进展的核心靶点。

尽管存在挑战，但抗BCMA CAR-T疗法仍展现出单次治疗、长期获益的潜力。多项正在进行的国际试验正在评估CAR-T治疗多发性硬化的效果。

2025年4月，《嵌合抗原受体T细胞治疗难治性神经系统自身免疫性疾病专家共识（2025年版）》在国内发布，为CAR-T在神经系统自身免疫病的临床应用提供了规范化指导。随着技术不断成熟，这一疗法的可及性有望逐步提高。

我们有理由期待，在不久的将来，这种“活体药物”能让更多进展型多发性硬化患者摆脱残疾累积的阴影，重获健康与希望。

参考文献：

1. 中华医学会神经病学分会神经免疫学组. 多发性硬化诊断与治疗中国指南（2023版)[J]. 中华神经科杂志, 2024, 57(1): 10-23. DOI: 10.3760/cma.j.cn113694-20230918-00173.

2. Qin, C. et al. Anti-BCMA CAR-T therapy in patients with progressive multiple sclerosis. Cell 188, (2025) , 6414–6423 e6411. DOI:10.1016/j.cell.2025.09.020

3.秦川，田代实，刘雨欣, 王伟. 嵌合抗原受体T细胞治疗：难治性神经系统自身免疫性疾病的曙光[J]. 中华神经科杂志,2025,58(04)：341-346.DOI:10.3760/cma.j.cn113694-20250115-00034