小脑共济失调伴眼球运动异常？警惕Septin-5抗体相关神经综合征

抗Septin-5抗体引起的自身免疫性脑炎是一种罕见疾病，主要症状为小脑性共济失调和眼球运动异常，目前仅有少数病例报道，本次小编将综述该病的发现、临床表现、治疗转归情况，以供临床参考。

Septin是一类广泛存在于多数真核生物（除高等植物外）、高度保守的鸟苷三磷酸（GTP）结合蛋白，可组装为异源寡聚体、丝状体与环状结构，在细胞中主要起到蛋白支架和扩散屏障的作用，参与细胞分裂、神经发育、抗感染等重要生理过程。人类共有13种Septin蛋白，可分为4个亚群（SEPT2/3/6/7），其功能异常常与肿瘤、神经疾病等相关。

Septin-5属于SEPT2亚群，在神经系统和血小板中含量较高，主要参与神经轴突生长、血小板分泌与 ATP 释放、囊泡靶向运输及胞吐过程，还能通过调控SNARE复合物抑制突触囊泡释放。病理状态下，Septin-5异常会关联双相情感障碍、帕金森病及肿瘤等疾病，若其在神经元内异常堆积，还会损伤神经元功能。

2018年梅奥诊所最早定义抗Septin-5自身免疫性小脑共济失调，也是首次明确抗Septin-5 IgG是一种可导致严重、快速进展但“可治”的自身免疫性共济失调的新型自身抗体。

研究者选取了1997-2016年间，转诊至梅奥诊所、疑似自身免疫性神经系统疾病患者的367份存档标本（334份血清、33份脑脊液），通过免疫荧光（TBA）检测，在6例患者样本中发现了完全相同的特异性染色模式——在小鼠大脑、小脑的突触区域呈现强染色，且小脑分子层和丘脑的反应比其他脑区更明显（图1A-F）。

研究团队用患者血清和小鼠脑裂解液做免疫印迹分析，发现仅在6例患者的样本中，出现一条约45 kDa的共同特异性条带（图1G）。从该特异条带中纯化出的IgG，再用TBA检测，其染色模式和之前完全一致（图1H、I）。为了找到这条条带对应的靶抗原，研究团队采用典型患者的混合IgG及小鼠小脑提取物做免疫沉淀实验，再通过质谱分析，最终发现这条条带对应的靶抗原主要是septin-5蛋白（43 kDa）。

为了进一步验证Septin-5就是致病靶抗原，研究团队做了多项严谨实验，均证实了这一结论：

1. 用重组Septin-5蛋白检测，6例患者血清均呈强阳性，对照组全部为阴性；

2. 免疫荧光显示，患者体内的抗体与商用Septin-5抗体，在小鼠脑组织上的定位完全一致；

3. 用重组Septin-5处理患者血清后，其免疫反应完全消失，其他突触蛋白则无此效果；

4. 在转染了Septin-5的细胞上检测，所有患者的血清和脑脊液均为阳性，对照组全为阴性；

5. 蛋白芯片盲法分析进一步确认，Septin-5是这6例患者体内唯一共同的核心自身抗原。

值得注意的是，少数患者可能同时存在低滴度的其他神经抗体，但这并不影响Septin-5作为核心致病抗原的诊断。

图1.（A-F）患者血清与小鼠不同组织作用后的染色模式;（G）免疫印迹分析：将小鼠大脑皮层蛋白进行电泳分离后，用患者 IgG（1-6 号患者）进行检测，可观察到一条约 45 kDa 的条带，而对照者 IgG 检测无此条带。（H 和 I）从含约 45 kDa 条带的硝酸纤维素膜条带上洗脱的 IgG 应用于小鼠组织，重现了该患者血清中 IgG 的染色模式

小脑分子层（ML）、颗粒层（GL）（A）；海马区（Hi）（B、C、D）；丘脑（Th）（C）；大脑皮层（Cx）（D）；肠神经节（箭头）及神经（箭头尖）（E）以及肾小球（F）；

比例尺 = 5 毫米。Cx = 大脑皮层；GL = 颗粒层；Hi = 海马区；ML = 分子层；Th = 丘脑。

在这 6 名确诊患者中，患者体内的 Septin-5 IgG 抗体水平极高，中位滴度达到 1:15,360（范围1:7,680–1:15,360；正常值≤120）。

有 4 例患者（2 男 2 女）的完整临床记录可查，后续同一团队在2022年发表的一项回顾性分析研究中对该类脑炎患者的临床特征进行了统一汇总（共计8例，其中包含这4例）（表1）：

所有患者均患有小脑性共济失调，其中7例伴有显著的眼球运动障碍，急性或亚急性起病；无一例报告肿瘤；1例在轻度SARS-CoV-2呼吸道感染后1个月出现症状；2例检出septin-7-IgG并存，其中1例在共济失调发作后出现淡漠、情感迟钝和自知力差。

7例septin-5自身免疫病例（包括2例septin-7-IgG并存者）的影像学检查结果为：MRI正常（4例）、MRI局灶性小脑萎缩（2例）、PET-CT扫描局灶性小脑FDG代谢增高（1例）。

6例septin-5-IgG共济失调病例的转归：免疫治疗后改善（4例）、治疗启动前快速自发改善（1例）和死亡（1例）。

表1.抗Septin-5抗体自身免疫性小脑共济失调患者的临床症状、治疗及预后

2021年Herrero San Martin A 等人报道1例病例：一名58岁男性因1个月亚急性起病的平衡不稳、振动幻视、眩晕、恶心和呕吐就诊。

神经系统查体显示：凝视诱发性眼震和显著下跳性眼震、左侧眼睑下垂及步态小脑共济失调，无构音障碍或辨距不良。

辅助检查：头颅MRI无异常；腰椎穿刺显示轻度淋巴细胞为主的脑脊液细胞增多，蛋白正常；肌电图无异常；未发现肿瘤；血清和脑脊液抗septin-5抗体均为阳性。

治疗与转归情况：使用皮质类固醇、静脉注射免疫球蛋白、环磷酰胺和利妥昔单抗的免疫治疗仅显示轻微改善。

2023年Wischmann J 等人报道1例病例：一名54岁女性因进行性眩晕、振动幻视以及3个月内出现的严重步态和肢体共济失调就诊，其行为改变和严重抑郁症状早于小脑症状出现，既往有高血压、类风湿关节炎和 Graves 病史，入院时接受多种药物治疗。

神经系统查体显示：严重的左侧小脑肢体及躯干共济失调、构音障碍、上跳性眼震和扫视样平滑追踪。初始共济失调评估和评分量表（SARA）评分为14分。

辅助检查：实验室血液检查未见异常结果，脑脊液（CSF）分析显示淋巴细胞增多（11个细胞/µl；参考值：≤5/µl），蛋白正常，脑脊液/血清白蛋白商正常，无脑脊液和/或血清特异性寡克隆区带。血清（1:10,000）和脑脊液（1:320）中septin-5 IgG抗体检测均为阳性，未发现其他自身抗体及恶性肿瘤征象。脑和脊髓磁共振成像（MRI）未见异常。

治疗与转归情况：先后接受静脉注射甲泼尼龙联合口服泼尼松（无显著效果）、七个周期血浆置换（中度改善，SARA 评分降至 11.5 分）、利妥昔单抗治疗（5 个月后 SARA 评分降至 10.5 分，精神症状缓解），后因症状严重恶化再次入院（SARA 评分升至 22 分），五个周期血浆置换无效，经硼替佐米治疗后症状中度改善，末次治疗后 2 个月 SARA 评分为 11 分，血清抗 septin IgG 滴度维持在 1:100。

该患者经多种免疫相关治疗后神经和精神症状均获得中度改善。

2024年Nijim W等人报道1例病例：一名53岁右利手男性感染COVID-19肺炎，1个月后出现轻度右腿无力。两周后，他出现进行性复视、构音障碍和共济失调，导致急诊入院（初始症状）。

病情进展：首次就诊4个月后，腿部无力轻度改善，但共济失调恶化；6个月后复诊，可见肢体及步态共济失调、方波急跳、水平眼震、左眼外斜视及轻度左周围性面瘫；

严重程度评分：共济失调发作6个月时，SARA评分为23.5分，第9个月达峰值32分，后续经治疗逐步改善并稳定。

影像学检查：脑和脊髓MRI检查全程无异常；

实验室检查：血清甲状腺球蛋白抗体升高；脑脊液蛋白升高、白细胞轻度升高；脑脊液和血清中septin-5 IgG抗体滴度均为阳性，无其他异常指标。

初始治疗：接受静脉注射甲泼尼龙、血浆置换及静脉注射免疫球蛋白治疗，无明显效果，共济失调持续恶化；

升级治疗：利妥昔单抗治疗后病情首次稳定（12个月时SARA评分31.5分）；环磷酰胺治疗后出现轻度改善，19个月时SARA评分降至26.5分；

后续治疗：25个月时启动霉酚酸酯（MMF）治疗，复视改善，31个月时SARA评分维持26.5分；

最终转归：患者肌力保留，因严重步态共济失调需轮椅代步，共济失调性构音障碍和肢体共济失调有所改善但仍受限，可独立完成几乎所有坐位自我护理。

Septin-5 自身免疫性小脑共济失调患者多为中老年，急性或亚急性起病，多表现为快速进展的小脑性共济失调、严重眩晕、视物晃动、眼球运动异常，病情凶险，可快速致残甚至危及生命。

实验室检查可在血清与脑脊液中检测到高滴度 Septin-5 抗体，头颅 MRI 可正常或出现小脑萎缩，多数患者无肿瘤证据。本病对免疫治疗敏感，早期诊断与及时干预可能改善患者预后。

因此，在临床遇到不明原因急性/亚急性共济失调，尤其合并眼球运动异常、眩晕、振动幻视的患者，应常规筛查抗Septin-5抗体，避免漏诊这一可治疗的自身免疫性疾病。