从临床个案到专家共识：多奈单抗（Donanemab）如何实现AD淀粉样蛋白精准清除

近日，日本金泽大学医学研究生院神经学系发表了一项病例报道，报道称一名76岁女性出现轻度进展性记忆恶化，但无显著功能丧失，符合轻度认知障碍诊断。

患者为APOEe4型阴性，接受了12次每隔4周一次的Donanemab输注治疗。

未观察到认知功能的显著变化，也未出现任何不良症状，包括与淀粉样蛋白相关的影像学异常。1年后，PET扫描显示大脑皮层的淀粉样蛋白已完全清除（图1A、B），且在患者达到淀粉样蛋白阴性状态时停止了Donanemab治疗。使用抗淀粉样蛋白单克隆抗体进行安全且适当的治疗，有望极大地改善AD治疗效果。

图1（A）治疗前的淀粉样蛋白正电子发射断层扫描显示，大脑皮层存在广泛的淀粉样蛋白沉积，其centiloidscale,CL值为45.2。（B）治疗后的淀粉样蛋白正电子发射断层扫描显示，大脑皮层内无淀粉样蛋白沉积，其CL值为-11.2

Donanemab（Kisunla^®）是一种人源化IgG1单克隆抗体，靶向N端焦谷氨酸修饰的β-淀粉样蛋白（N3pE-Aβ）。该表位主要存在于成熟淀粉样斑块中，而非可溶性Aβ单体或原纤维。Donanemab通过巨噬细胞介导的免疫清除机制，促进现有Aβ斑块的降解^[1]。

与同类药物相比，Donanemab的作用靶点具有独特性。Lecanemab主要靶向可溶性Aβ原纤维——Aβ聚集的较早期形式；而Donanemab直接作用于已沉积的成熟斑块。这一差异决定了后者在治疗策略上的特点：理论上可实现有限疗程，即在达到影像学证实的淀粉样蛋白清除后即可停药。

2023年7月，Donanemab获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗早期症状性阿尔茨海默病，包括轻度认知障碍和轻度痴呆阶段。作为继Lecanemab之后第二个基于III期临床试验证据获完全批准的Aβ靶向抗体，Donanemab的上市为早期AD患者提供了新的治疗选择。

根据大规模III期临床试验TRAILBLAZER-ALZ2的数据，Donanemab在治疗76周后表现出卓越的临床获益。在低/中度Tau蛋白水平的患者组（代表疾病更早期阶段）中，其综合阿尔茨海默病评分（iADRS）的下降速度减缓了35%，临床痴呆评定量表（CDR-SB）评分下降减缓了36%，在完成12个月治疗的患者中，约有一半以上的患者实现了斑块转阴（Centiloid值<24）^[2]。

为了将试验结果与临床实践相结合，阿尔茨海默病及相关疾病治疗工作组（ADRD TWG）提出了Donanemab的合理使用建议（AURs）。这些建议基于试验标准，但通过省略特定的短期记忆测试阈值，并允许医生根据患者年龄和合并症进行自主判断，从而提供了更大的临床灵活性。因此，基于AUR的治疗资格评估可能会提供更符合实际的治疗资格评估结果。药物应聚焦于：

①适用人群

-临床诊断：轻度认知障碍（MCI）或轻度痴呆，AD临床分期3-4级，MMSE评分20-30分

-病理确认：经PET或脑脊液检测确认Aβ病理阳性

-Tau PET：非必需，但可用于个体化疗效预估

②治疗前评估

-APOE基因分型：治疗前必须完成，用于评估ARIA风险

-基线MRI：治疗前12个月内完成，用于筛查ARIA风险因素

③排除标准

-MRI异常：>4个脑微出血、任何皮质表面铁沉积、严重白质病变

-血管性认知障碍：存在显著血管性因素导致的认知损害

-抗凝治疗：正在使用抗凝药物的患者

④给药方案

-每月一次静脉输注

-前3次剂量：700mg

-后续剂量：1400mg

⑤ARIA监测

-常规监测：第2、3、4、7次输注前进行MRI

-高风险人群：第12次输注前可考虑加做MRI

-症状触发：任何临床怀疑ARIA时立即行MRI

⑥治疗终止

-若Aβ-PET显示淀粉样蛋白已清除（通常在治疗启动后12-18个月），可考虑停药^[3]。

①停药策略的理论基础

Donanemab的III期试验（TRAILBLAZER-ALZ及TRAILBLAZER-ALZ2）采用了一项独特设计：治疗持续时间并非固定，而是依据淀粉样蛋白斑块的清除程度决定。受试者每6个月接受一次Aβ-PET检查，达到预设停药标准后即从活性药物转为安慰剂，生物学依据在于Donanemab的靶点特异性。Donanemab靶向的是N3pE-Aβ表位，该表位仅存在于不溶性的成熟淀粉样斑块中——正是PET影像所显示的部分。一旦这些成熟斑块被有效清除，继续给药的生物学必要性即显著降低。此外，长期给药可诱导抗药物抗体的产生（在临床试验受试者中发生率>80%），停药有助于规避这一潜在的免疫相关风险。

②TRAILBLAZER-ALZ2试验中的停药标准

在TRAILBLAZER-ALZ2试验中，满足以下任一条件的受试者即停止Donanemab给药，转为安慰剂：

单次Aβ-PET测量值<11 Centiloids（CL）

连续两次Aβ-PET测量值>11CL且<25 CL

达到停药标准的受试者，其平均Aβ-PET定量值约为0 CL。后续随访PET显示，淀粉样蛋白的年累积速率约为2.8 CL/年，提示这些受试者在未来数年内可能持续维持在Aβ阳性阈值（约25 CL）以下。

淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA）是Donanemab及其他抗Aβ单克隆抗体治疗中最需关注的不良事件。ARIA的病理机制与治疗相关的血管完整性破坏有关：Aβ靶向抗体与血管壁中的淀粉样蛋白沉积结合后，可触发局部炎症反应，导致血管通透性增加，从而引起蛋白液渗漏（ARIA-E）或含铁血黄素沉积（ARIA-H）。

根据2010年阿尔茨海默病研究圆桌会议的标准化定义，ARIA分为两种亚型：

ARIA-E：指血管源性水肿或脑沟渗出，在MRI上表现为FLAIR序列的高信号区域，通常为一过性，不伴有细胞毒性水肿相关的弥散受限

ARIA-H：指含铁血黄素沉积，包括脑实质微出血（<10mm）和局限性皮质表面铁沉积，需通过T2梯度回波（GRE）或磁敏感加权成像（SWI）检测

3.1监测方案

基于TRAILBLAZER-ALZ2试验中ARIA事件的时间分布特征——58.3%的ARIA-E首次事件发生于第3次输注前（约治疗开始后3个月内），AUR及FDA处方信息推荐以下MRI监测计划：

①常规监测：第2、3、4、7次输注前进行脑部MRI

②高风险人群：APOE4携带者、基线存在微出血或皮质表面铁沉积的患者，可考虑第12次输注前加做MRI

③症状触发：任何临床怀疑ARIA时（如新发头痛、意识模糊、局灶性神经体征），应立即行非计划MRI

④基线MRI应在治疗启动前12个月内完成，若存在1-4个微出血且MRI检查时间超过6个月，建议复查。

3.2处理原则

ARIA的管理依据影像学严重程度（轻/中/重度）和临床症状（无症状/轻/中/重度）进行分级决策：

①无症状+轻度ARIA-E：可继续治疗，但需每月MRI监测，密切随访

②有症状或中重度ARIA-E：暂停给药，直至MRI显示影像学消退且症状缓解

③重度ARIA-E（无论有无症状）：终止治疗

④严重ARIA：需住院治疗，重症患者可收入ICU。基于CAA相关炎症的治疗经验，可考虑早期使用大剂量糖皮质激素（如甲泼尼龙1g/d静脉输注，连续5天，后续口服逐渐减量）。

图2 Donanemab的剂量调整和MRI监测计划

3.3特殊警示：ARIA与溶栓药的禁忌

ARIA-E所致局灶性神经功能缺损可模拟急性缺血性卒中，临床实践中需高度警惕。Donanemab的FDA处方信息包含黑框警告：在给予溶栓治疗前，临床医生应评估患者的局灶性神经症状是否可能由ARIA-E引起。

已有致死性病例报告：接受Donanemab治疗的患者因疑似卒中接受静脉溶栓后，发生致命性多发出血。核心建议如下：

①禁止对接受Donanemab治疗的患者使用溶栓药（tPA、TNK），除非MRI已明确排除ARIA

②常规“卒中流程”头CT/CTA可能无法检测ARIA，不能作为排除依据

③如确需急性大血管闭塞再通治疗，应优先考虑机械取栓（不使用溶栓药）

图3 ARIA的监测与管理。流程图列出了基于ARIA有症状/无症状分类及ARIA放射严重程度分级的推荐措施

Donanemab作为第二种获FDA完全批准的Aβ靶向单克隆抗体，在III期临床试验中展现了明确的临床有效性和可管理的安全性。其独特的有限疗程设计——基于淀粉样蛋白PET指导停药——为AD治疗提供了不同于传统长期用药的新范式。2026年报告的个案中，非APOE4携带者实现了完全淀粉样蛋白清除且未发生ARIA，进一步验证了该策略在真实世界中的可行性。

然而，当前证据体系仍存在若干待解答的问题。

首先，适用人群的边界尚待明确。TRAILBLAZER-ALZ2纳入的是早期症状性AD患者（MMSE 20-28），对于临床分期更晚的中重度AD患者，斑块清除能否转化为有意义的临床获益，目前缺乏直接证据。

其次，治疗过程中影像学观察到的脑容量轻微减少，其生物学意义尚不完全清楚。现有假说认为这可能与淀粉样蛋白清除后的流体动力学改变或炎症消退后的组织重塑有关，但需长期随访数据加以验证。

目前真实世界证据的积累仍处于起步阶段。临床试验受试人群在种族、民族、合并症负担等方面与真实世界患者存在差异。如何在更具多样性的人群中复制临床试验的疗效与安全性结果，是未来研究的重点方向。

最后，APOE4纯合子患者的风险-获益平衡仍需审慎评估。FDA黑框警告提示该类人群ARIA风险显著升高，临床决策需在充分告知基础上个体化制定。

总体而言，Donanemab的上市标志着AD治疗从“症状管理”向“靶向病理机制”转变的持续推进。有限疗程理念的验证、真实世界数据的积累、以及ARIA风险管理的优化，将是未来几年临床转化的核心议题。

参考文献：

[1]DemattosRB,LuJ,TangY,RackeMM,DelongCA,TzaferisJA,HoleJT,ForsterBM,McDonnellPC,LiuF,KinleyRD,JordanWH,HuttonML.Aplaque-specificantibodyclearsexistingβ-amyloidplaquesinAlzheimer'sdiseasemice.Neuron.2012Dec6;76(5):908-20.doi:10.1016/j.neuron.2012.10.029.PMID:23217740.

[2] Sims JR, Zimmer JA, Evans CD, Lu M, Ardayfio P, Sparks J, Wessels AM, Shcherbinin S, Wang H, Monkul Nery ES, Collins EC, Solomon P, Salloway S, Apostolova LG, Hansson O, Ritchie C, Brooks DA, Mintun M, Skovronsky DM; TRAILBLAZER-ALZ 2 Investigators. Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023 Aug 8;330(6):512-527. doi: 10.1001/jama.2023.13239. PMID: 37459141; PMCID: PMC10352931.

[3] Rabinovici GD, Selkoe DJ, Schindler SE, Aisen P, Apostolova LG, Atri A, Greenberg SM, Hendrix SB, Petersen RC, Weiner M, Salloway S, Cummings J. Donanemab: Appropriate use recommendations. J Prev Alzheimers Dis. 2025 May;12(5):100150. doi: 10.1016/j.tjpad.2025.100150. Epub 2025 Mar 27. PMID: 40155270; PMCID: PMC12180672.