2024 十大研究成果
TOP 10 神经免疫基础研究：
细胞因子网络与神经炎症性疾病的关联[1]
——发表于《Nature Reviews. Drug Discovery》（IF 122.7）
这项研究深入探讨了神经炎症性疾病与失调的细胞因子网络之间的因果关系。
在多个临床前模型中证实了神经炎症性疾病与细胞因子失调的紧密联系，并指出细胞因子失调作为癌症免疫疗法的意外效应，常常引发神经炎症。文章重点讨论了“无菌性”神经炎症性疾病的病理生理、细胞因子网络和治疗前景，如多发性硬化症（MS）、视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）等。
NMOSD 视神经脊髓炎谱系障碍病理生理学中的细胞因子网络
研究揭示了 NMOSD 发病机制中，CD4+ 和可能的 CD8+ T 细胞特异性抗水通道蛋白 4（AQP4）的诱导机制未知，但 IL-6 等细胞因子可能有利于这些自身反应性 T 细胞的分化，进而促进发病。目前，NMOSD 的三个治疗靶点是 IL-6 受体、B 细胞和补体因子 C5，针对细胞因子及其受体的临床转化虽取得一定成果，但仍需更多研究以解决复杂且矛盾的反应问题。这一研究为理解神经炎症性疾病的发病机制提供了关键线索，也为未来的治疗策略开发奠定了基础。
TOP 9 神经免疫与感染：
长期冠状病毒相关认知障碍患者血脑屏障破坏与持续性全身炎症[2]
——发表于《 nature neuroscience》（IF 21.2）已被引99次
在长期新冠引起认知障碍的个体中，研究发现血脑屏障障碍和持续全身炎症反应是关键特征。
通过动态对比度增强磁共振成像，观察到长期与新冠病毒相关的脑雾患者的血脑屏障中断，外周血单核细胞的转录组分析显示凝血系统失调和适应性免疫反应减弱。
这些发现为理解新冠病毒对大脑的长期影响提供了重要线索，有助于开发针对性的治疗策略，以减轻长期新冠对神经系统的影响。
1）长期新冠相关脑雾患者的大脑中存在更多血管渗漏现象的区域包括
• 左右颞叶（TLs）
• 左右额叶皮层
2）长期新冠患者的外周血单核细胞（PBMCs）表现出以下具体的异常特征
• 增强的粘附性：长期新冠患者的PBMCs在体外实验中显示出与人脑内皮细胞（如hCMEC/d3细胞系）更强的粘附能力。这种增强的粘附性在存在或不存在TNFα的情况下均有所体现。
• 炎症标志物表达增加：暴露于长期新冠患者血清中的脑内皮细胞表达了更多的炎症标志物，例如TNF和VCAM1。
3）基因表达变化
•恢复期患者：相比于未受影响的个体，恢复期患者的PBMCs中有950个差异表达基因（DEGs）。
• 有脑雾症状的长期新冠患者：这些患者中与维生素A代谢相关的基因（如DGAT2、DHRS9）和调节白细胞稳态的基因（如CXCL10、IL6R）发生了变化。
TOP 8 神经肌肉疾病：
小分子改善重症肌无力的肌肉功能[3, 4]
——发表于《Nature reviews. Drug discovery》（IF 122.7)
最新研究发现，小分子 NMD670 通过抑制氯通道蛋白 1（ClC-1）可提高大鼠重症肌无力（MG）模型中对运动指令的肌肉兴奋性，并改善肌肉功能。
ClC-1 是骨骼肌特异性氯离子通道，调节神经肌肉传导和肌肉纤维的兴奋性。研究识别出 NMD670 这一能够选择性抑制 ClC-1 的化合物，它在 MG 大鼠模型中显著增加了肌肉力量，并在人体试验中耐受性良好，部分患者对单次给药有反应。
这一发现不仅为 MG 患者带来了新的治疗希望，还拓展了神经肌肉疾病治疗的潜在药物靶点，NMD670 等 ClC-1 抑制剂还在其他神经肌肉疾病中进行评估，有望为更多患者提供有效的治疗方案。
TOP 7 自身免疫性脑炎：
抗LGI1脑炎患者的神经学、精神病学和睡眠研究：西班牙的前瞻性队列研究
——发表于《The Lancet. Neurology》[5, 6]（IF 46.5）
本次前瞻性队列研究，详细描述了抗 LGI1 脑炎患者在初次免疫治疗后的第一年内，包括睡眠障碍在内的多种临床特征。
视频多导睡眠图显示79%的患者有异常睡眠结构，63%有过度片段性肌阵挛，38%有肌束震颤。 额外免疫治疗后，这些症状得到显著改善，但在第三次访视时，仍有65%的患者存在认知缺陷。
研究发现：
• 持续的认知缺陷与未使用利妥昔单抗、REM睡眠无肌张力以及血清中存在LGI1抗体相关。
• 大多数抗LGI1脑炎患者在初始免疫治疗后仍存在持续症状，尤其是未被注意到的癫痫发作和睡眠障碍。
• 这些症状影响睡眠质量，进而可能导致认知功能和抑郁行为的恶化。
• 建议对患者进行密切的临床和EEG随访，特别是视频多导睡眠图，以确保及时发现和治疗这些问题。
• 早期使用二线免疫治疗（如利妥昔单抗）可能有助于改善认知结局。
识别这些改变对于改善患者认知结局具有重要意义，为临床医生提供了更全面的评估和监测疾病活动的指标，有助于优化治疗策略，提高患者的生活质量。
TOP 6 周围神经疾病：
吉兰 - 巴雷综合征（GBS）
——发表于《nature reviews disease primers》[7]（IF 76.9）
吉兰-巴雷综合征（GBS）是一种罕见的免疫介导的多发性神经根神经病。患者通常会迅速出现进行性肌无力和感觉障碍，严重时可导致完全瘫痪，需要机械通气。有效的治疗方法包括血浆置换和静脉注射免疫球蛋白。然而，约20%的患者在接受治疗后6个月内仍无法行走，约5%的患者因GBS而死亡。GBS的重要知识空白包括其病理发生机制，尤其是在病毒感染后的情况。此外，缺乏特异性生物标志物来改善诊断、监测疾病活动并预测临床过程和结局。未来的主要挑战包括寻找更有效和个性化的治疗方法。
GBS的全球流行情况
GBS的病程
吉兰-巴雷综合征（GBS）典型的单相病程，表现为初始急性进展期小于4周，随后是平台期和恢复期，持续数周至数年，可能留下残余残疾。GBS通常由轻度或亚临床感染引发，这种感染会诱导针对神经节苷脂的短暂抗体反应，损害周围神经，导致神经功能缺损。血浆置换（PE）和静脉注射免疫球蛋白（IVIg）在GBS急性期的治疗效果相当。患者的临床严重程度、病程和预后表现出显著的多样性。
以下是针对GBS病情评估和治疗非常有价值的建议：
1）GBS的临床诊断模型：
EGOS，Erasmus GBS 结局评分；EGRIS，Erasmus GBS 呼吸功能不全评分；EGRIS-Kids，儿童 EGRIS（<16 岁）；mEGOS，改良 EGOS（入院时或入院第 7 天）；mEGRIS，改良 EGRIS;MRC，医学研究委员会。
a. 风险范围描述了预后模型预测的结局事件变化范围。
b. 进展速率描述了从无力出现到住院之间的天数。
c. MRC 总分是 6 组双侧肢体肌肉无力的 MRC 评分之和（范围从 0（完全四肢瘫痪）到 60（正常肌力））。
d. GBS 残疾评分范围从 0（健康）到 6（死亡）。
2）GBS的免疫治疗建议：
对于GBS患者，可以提供血浆置或静脉注射免疫球蛋白（IVIg）作为治疗。
GBS-DS，GBS残疾评分；NA，不适用。
a. 时间描述从无力症状出现到开始的时间。
b. 能够行走但表现出快速进展的患者有较高的呼吸衰竭、吞咽困难或其他不良预后因素的风险。
c. 对于能够行走但无法跑步且在无力症状出现后2周内的患者，可以考虑进行治疗。
d. 治疗相关波动定义为治疗后最初的临床恢复或稳定，随后出现二次恶化。
TOP 5 周围神经疾病：
慢性炎症性脱髓鞘多发性神经病（CIDP）的治疗新希望
——发表于《The Lancet. Neurology》[8, 9]（IF 46.5）
文章讨论了 CIDP 的治疗进展，特别是针对新药 efgartigimod 的研究结果。
ADHERE 试验是一项国际性的、双盲、安慰剂对照的二期临床试验，评估了 efgartigimod 对 CIDP 患者的安全性和有效性。研究显示，efgartigimod 能显著降低复发风险，有望成为 CIDP 的一种新的、快速起效且易于管理的治疗选择，为患者带来了新的治疗希望，也为 CIDP 的治疗提供了新的思路和方法。
文章重点介绍了ADHERE试验，这是一项国际性的、双盲、安慰剂对照的二期临床试验，旨在评估efgartigimod对CIDP患者的安全性和有效性。efgartigimod是一种通过减少体内致病性IgG自身抗体浓度来发挥作用的药物。
基于首次aINCAT恶化的 Kaplan-Meier 分析的复发相对风险
（mITT人群中的B阶段主要分析）
aINCAT=调整后的炎症性神经病变原因和治疗
CIDP=慢性炎性脱髓鞘多发性神经根神经病
HR=风险比; mITT=修正的意向治疗; SC=皮下
研究分为两个阶段：在第一阶段，参与者接受每周一次的efgartigimod治疗，直到病情有所改善或达到12周；第二阶段则继续用efgartigimod或安慰剂进行为期48周的治疗。
结果显示，在第一阶段有66%的患者表现出临床改善，而在第二阶段，efgartigimod显著降低了复发风险，比安慰剂组减少了61%。
此外，文章还探讨了不同治疗背景下的患者对efgartigimod反应的差异，以及如何解释这些结果。尽管存在一些不确定性和挑战，例如最佳转换治疗时间点的选择和不同疗效评估标准的影响，但总体上，这项研究表明efgartigimod可能成为CIDP的一种新的、快速起效且易于管理的治疗选择。
TOP 4 神经免疫与血管：
原发性中枢神经系统血管炎（PCNSV）的诊断与治疗
——发表于《The New England journal of medicine》[10]（ IF 96.2）
本研究来自梅奥诊所的神经科和风湿科，研究指出PCNSV 是一种罕见且常被误诊的疾病，主要影响大脑和脊髓。本研究为 PCNSV 的诊断和治疗提供了更详细的指导，有助于提高对该病的认识和管理水平。
PCNSV的诊断依赖于多种手段，如脑部 MRI、颅内 CTA 或 MRA、数字减影脑血管造影以及脑组织活检等。文章介绍了 PCNSV 的两种亚型，分别涉及小血管和中大血管，以及不同的诊断方法、临床特征和预后。早期识别和使用糖皮质激素与细胞毒性药物联合治疗对许多患者有效，可预防严重后果。
TOP 3 神经免疫与AD:
阿尔茨海默病（AD）的早期生物标志物变化轨迹
——发表于《Innovation (Cambridge (Mass.))》[11]（IF 33.2)
贾建平教授团队进行了一项长达 20 年的前瞻性、多中心观察研究，纳入中国认知与老化研究（COAST）认知正常的参与者，每 2 - 3 年进行脑脊液检测、认知评估以及脑部影像学检查。
研究结果发现，发展为AD组的患者与认知正常组生物标志物水平差异出现时间不同，变化趋势也不同。其中，Aβ42相差18年；Aβ42/40相差14年；P-tau181相差11年；T-tau相差10年；神经丝轻链蛋白（NfL）相差9年；双侧海马体积变化相差8年；临床痴呆评定量表（CDR-SB）相差6年。
在这项研究中，我们对一个由98名参与者组成的发现队列进行了配对脑脊液（CSF）和血清样本的串联质谱标签蛋白质组学分析。候选生物标志物通过基于平行反应监测的靶向蛋白质组学分析在由288名参与者组成的独立多中心验证队列中进行了验证。我们在发现队列中量化了3,238种CSF和1,702种血清蛋白质，分别确定了171和860种CSF蛋白质以及37和323种血清蛋白质作为潜在的早期诊断和分期生物标志物。在验证队列中，分别有58和21种CSF蛋白质以及12和18种血清蛋白质被验证为早期诊断和分期生物标志物。
通过机器学习构建了包含19种蛋白质的CSF和8种蛋白质的血清生物标志物组合，能够准确区分由AD引起的轻度认知障碍（MCI）和正常认知状态，曲线下面积分别为0.984和0.881。19种蛋白质的CSF生物标志物组合还有效地区分了由AD引起的MCI患者与其他神经退行性疾病患者。此外，我们还识别了21种CSF和18种血清分期相关蛋白质，反映了AD的不同阶段。我们的研究结果为开发用于临床实践中AD筛查和分期的血液检测提供了基础。
TOP 2 中枢神经炎性脱髓鞘疾病：
多发性硬化症（MS）的新进展
——发表于《 Lancet (London, England)》[12]（IF 98.4) 已被引95次
多发性硬化症仍是年轻成年人神经系统残疾的常见原因之一。新的病理生理学发现强调了遗传学和环境之间相互作用的重要性。诊断标准的改进、核磁共振的统一指南和全球化的治疗建议，使得诊断更准确、治疗更早开始。目前可用的大量药物组合为个性化治疗策略铺平了道路，结合认知干预、生活方式建议和非神经合并症的管理可进一步提高生活质量和结果。
未来挑战包括开发针对疾病神经退行性方面的药物，以及创建敏感的成像和液体生物标志物以预测和监测疾病变化，这一研究为 MS 的综合管理和未来研究方向提供了清晰的指引。
2024年欧洲多发性硬化研究与治疗委员会（European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis，ECTRIMS）发布的多发性硬化McDonald诊断标准更新提案：
核心提示：“MS = More Space”，即诊断更注重空间上的病灶分布。
新McDonald标准提案的核心要点（替代标准）：
1. 时间多发性（DIT）的替代：
• See-SF（脑脊液分析）：结合DIS，脑脊液标志物（寡克隆带或kappa轻链）可替代DIT。
• Squared Lesions（平方病灶）：4个不同区域的病灶（如2的平方）可替代DIT。
2. 空间多发性（DIS）的替代：
• Sentral Vein（中心静脉征）：6个中心静脉征病灶等效于第二个解剖区域。
• Susceptibility Lesions（磁敏感病灶）：单个顺磁边缘病灶等效于第二个解剖区域。
TOP 1 神经免疫治疗：
CD19 CAR - T 细胞治疗自身免疫性疾病
——发表于《The New England Journal of Medicine》[13]（ IF 96.2）
新研究证明，CD19 CAR - T 细胞转移在系统性红斑狼疮（SLE）、特发性炎症性肌炎和系统性硬化症这三种不同的自身免疫性疾病中是可行的、安全的和有效的。
研究评估了 15 名患者的疗效，随访中位数为 15 个月，结果显示所有患者的疾病活动指数得分都有所下降，免疫抑制疗法也被完全停止，尽管存在一定的治疗相关毒性，但为 CAR - T 细胞疗法在自身免疫和神经免疫疾病中的应用提供了有力依据，有望改变患者的治疗方式，提供更长时间的缓解，并为自身免疫和神经免疫疾病的管理树立新标准，开启免疫治疗的新篇章。
未来方向 在自身免疫疾病和由B细胞驱动的神经免疫疾病中使用CAR T细胞显示出作为靶向和持久选择的潜力。CAR T细胞能够自主行动，深入组织并有效耗尽B细胞，尤其是在中枢神经系统中。尽管CAR T细胞的治疗潜力巨大，但其应用面临诸如复杂物流和管理治疗相关毒性的挑战。正在进行和即将进行的临床试验对于确定CAR T细胞的安全性、有效性和适用性至关重要。随着研究的进展，CAR T细胞疗法有可能改变神经免疫疾病患者的治疗方式，提供更长时间的缓解，并为自身免疫和神经免疫疾病的管理树立新标准。
开工大吉 新年新篇章
2025年神经免疫领域的新篇章已经开启，愿我们在新的一年里，科研顺利，勇攀高峰！期待更多突破性成果，为人类健康贡献智慧与力量！