共识速递丨中国遗传性共济失调诊治专家共识2024

遗传性共济失调（hereditary ataxia，HA）是一大类以共济失调为主要特征的神经遗传性疾病。主要病变部位为小脑、脑干、脊髓及其传导纤维，亦可累及大脑皮质、基底核、丘脑、脑神经、脊神经、自主神经等。目前大部分HA尚无对因治疗方法，临床上多以对症治疗为主，结合康复治疗、护理照料；少部分HA亚型经特殊治疗后症状可显著改善。小编为大家着重转述HA的临床分子分型、临床表现、诊断等相关内容。

HA遗传方式包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X-连锁遗传和线粒体遗传，散发病例亦不少见，提示HA具有高度遗传异质性。核苷酸重复序列异常扩增突变，特别是三核苷酸重复序列异常扩增突变是HA的主要病因之一；基因组错义/无义突变、插入/缺失突变、剪切位点突变等是HA的另一类主要病因，但仍有部分患者未找到致病基因及其变异。

ADCA

线粒体遗传性共济失调由线粒体DNA突变所致，呈母系遗传；主要包括线粒体基因突变导致的Leigh综合征、肌阵挛癫痫伴破碎红纤维（MERRF）综合征、卡恩斯-塞尔综合征（KSS）及神经病、共济失调和视网膜色素变性综合征等。

HA具有高度的临床异质性，从婴儿期到成年期均可发病，临床表现以共济运动障碍为主，伴有锥体束、锥体外系症状以及周围神经病等神经系统受损表现，也可累及心脏、内分泌、骨骼、皮肤、视网膜等神经系统以外的器官系统。

神经系统临床表现

运动障碍：

1. 小脑性共济失调：（1）姿势及步态异常。（2）精细运动障碍。（3）眼球震颤及眼动障碍。（4）言语障碍。（5）吞咽障碍。（6）震颤。

2. 锥体束征：表现为躯干及四肢肌张力增高、腱反射亢进、髌/踝阵挛、巴宾斯基征阳性等，可出现痉挛性步态；常见于SCA1、SCA2、SCA3/MJD、SCA7、AVED等亚型患者。

3. 锥体外系表现：表现为帕金森样症状、手足徐动症、肌张力障碍、肌痉挛、舞蹈样动作等；常见于SCA1、SCA2、SCA3/MJD、SCA8、SCA17、DRPLA、AOA等亚型患者。

4. 周围神经病：表现为四肢肌萎缩、肌无力、肌束震颤、肌纤维颤搐等；常见于SCA2、SCA12、SCA36等亚型患者等

5. 其他运动障碍：如眼外肌麻痹、复视、面肌痉挛、肌阵挛等。

非运动障碍：

1. 认知功能障碍：表现为注意力、记忆力受损，任务执行功能下降等；多见于SCA17、DRPLA、CTX等亚型患者。

2. 精神行为异常：表现为焦虑、抑郁、睡眠障碍、冲动及强迫行为等。

3. 癫痫：多见于SCA10、DRPLA等亚型患者。

4. 视神经及视网膜病变：表现为原发性视神经萎缩、视网膜色素变性等；多见于SCA7、FRDA等亚型患者。

5. 听力障碍及嗅觉异常：多见于SCA36、FRDA、雷夫叙姆病（RD）等亚型患者。

6. 自主神经病：表现为自主神经功能紊乱、排尿、排便障碍等；多见于CANVAS患者。

7. 感觉障碍：表现为感觉减退、感觉缺失、感觉异常、疼痛等；多见于SCA8、SCA23、SCA25、SCA46等亚型患者。

其他系统临床表现

1. 心血管系统病变：表现为心肌肥厚及心律失常如房室传导阻滞等；常见于FRDA患者。

2. 内分泌代谢系统病变：糖耐量异常、血糖升高或糖尿病等多见于FRDA、AT等患者；脂代谢异常可见于CTX、RD、FRDA及脊髓小脑性共济失调伴轴索性神经病变1 型（SCAN1）等患者；维生素E水平异常可见于AVED等患者。

3. 骨骼畸形：表现为脊柱侧弯或后侧凸、弓形足等，常见于FRDA等患者。

4. 皮肤病变：球结膜和耳、面、颈部等易暴露于日光的皮肤区域毛细血管扩张等，常见于AT等患者；个别SCAR10患者可见巩膜和球结膜毛细血管扩张和弯曲；鱼鳞病，可见于RD等患者；红斑角皮症，常见于SCA34等患者

基因检测是确定HA 致病基因的“金标准”。基因检测策略的选择主要依据流行病学、患者临床特征及家族史。如有明确的家族致病基因或具有高度提示某种亚型的表型（如SCA7的视力障碍、EA的发作性共济失调、FRDA的脊柱侧弯及肥厚型心肌病等），优先检测目标基因；若不符合上述特点或目标基因检测阴性，则首先通过毛细管电泳、多重引物PCR及Sanger测序等技术检测三/多核苷酸重复序列异常扩增突变相关致病基因（ATXN1、ATXN2、ATXN3、CACNA1A、ATXN7、ATXN8/ATXN8OS、ATXN10、PPP2R2B、TBP、ATN1、RFC1、FMR1、FXN、FGF14、THAP11 等）；若仍无阳性发现，再通过全外显子测序（WES）、全基因组测序（WGS）、长读长测序（LRS）等技术进行检测。

遗传性共济失调患者基因检测策略流程图（图1）：

多无明显异常，某些HA亚型患者可存在特征性生化指标异常，如血白蛋白降低可见于AOA1患者；血甲胎蛋白升高及免疫球蛋白降低可见于AT患者，另外血甲胎蛋白升高还可见于AOA2患者；血维生素E水平降低可见于AVED患者；血植烷酸水平升高可见于RD患者；血胆固烷醇水平升高可见于CTX 患者；血胆固醇水平升高可见于AOA1、AOA2 及SCAN1 患者；肌肉辅酶Q10（coenzyme Q10）水平降低可见于原发性辅酶Q10 缺乏症、AOA1、SCAR9、SCAR10等患者；糖耐量异常、血糖升高可见于FRDA患者等。

结构磁共振成像（sMRI）是评估HA患者脑萎缩情况的首选检查（Ⅰ级推荐，B级证据），可见小脑、脑干、脊髓等部位萎缩；此外，脑白质病变常见于DRPLA、肾上腺脑白质营养不良等患者。SPECT、PET可发现某些HA患者大脑代谢紊乱。

部分HA 亚型患者存在神经传导检查、视觉诱发电位（VEP）、脑干听觉诱发电（BAEP）、体感诱发电位（SSEP）、运动诱发电位、脑电图的异常，特别是眼震电图可发现亚临床表现；其中VEP、BAEP、SSEP异常多见于SCA1、SCA2和SCA3/MJD（Ⅱ级推荐，B级证据）；SCA17可有BAEP 及SSEP 异常；EA2、SCA10、DRPLA可存在脑电图异常。

神经量表评估检查

评估SCA患者的共济失调症状严重程度可采用共济失调等级量表（SARA）及国际合作共济失调评估量表（ICARS）（Ⅰ级推荐，B级证据）。评估非共济失调症状严重程度可采用非共济失调症状量表（INAS）；评估FRDA患者的共济失调症状可采用弗里德赖希共济失调评定量表（FARS）（Ⅰ级推荐，B级证据）；其他量表，如日常生活量表等。

神经丝轻链（NfL）：血和脑脊液NfL水平在SCA1、SCA2、SCA3/MJD、AT等多种HA亚型中升高。多项研究发现血NfL水平在SCA3/MJD 及AT 中与疾病严重程度相关，表明其可作为评估疾病进展的生物标志物（Ⅰ级推荐，B级证据）

含polyQ 的ataxin-3 蛋白：SCA3/MJD 患者血及尿液中可检测到该蛋白，可作为评估SCA3/MJD患者发病年龄及疾病严重程度的生物标志物（Ⅱ级推荐，B级证据）

影像标志物

sMRI研究结果显示，小脑、脑桥的体积变化可作为评估SCA3/MJD 疾病进展的标志物（Ⅱ级推荐，B 级证据）；齿状核体积变化可作为评估FRDA 疾病严重程度的标志物（Ⅱ级推荐，B 级证据）。

弥散张量成像（DTI）研究结果显示SCA1、SCA2、SCA3/MJD 及FRDA 中存在脑白质微结构受损，其中SCA3/MJD患者小脑及脑干的各向异性指数（FA）降低，且与疾病严重程度相关（Ⅱ级推荐，B 级证据）。

磁共振波谱（MRS）研究结果显示N-乙酰天冬氨酸（NAA）可作为SCA 及FRDA 神经退行性变的标志物（Ⅱ级推荐，B 级证据）。

视网膜成像研究结果显示SCA3/MJD 患者视乳头周围视网膜神经纤维层（pRNFL）、神经节细胞层、内丛状层及黄斑变薄，且pRNFL厚度变化与疾病严重程度相关（Ⅱ级推荐，B级证据）。

HA相关临床表现

确认患者的主要临床特征是缓慢发生（少数为急性发作或间歇性发作）、进行性、对称性的共济失调。

遗传家族史

收集家族史资料，根据有无家族史确定其是家族性还是散发性共济失调；家族性进一步确定遗传方式是AD、AR还是X连锁。对于家族史不详的病例，需要排除AD模式；大部分ARCA可能没有近亲婚配及同胞患病，可结合发病年龄和病程特点判断。

辅助检查

排除非遗传性病因，检查有无特征性生化指标异常，完善HA相关神经影像学及电生理检查。

基因检测及家系筛查

明确HA相关致病基因及致病突变。

其他遗传性因素所致的共济失调

1. 遗传性痉挛性截瘫（HSP）复杂型：HSP是一组以皮质脊髓束进行性变性为特征的神经系统遗传病，其特征性临床表现为下肢痉挛和无力；HSP复杂型除上述痉挛性截瘫典型表现外，也可出现共济失调症状；HSP致病基因检测呈阳性，可与HA鉴别；特别是与SCA3/MJD、AR-SACS鉴别。

2. 亨廷顿病：亨廷顿病是由HTT基因突变引起的常染色体显性遗传的神经系统遗传病，临床主要表现为舞蹈样不自主运动、精神症状和认知功能障碍“三联征”。亨廷顿病可表现为步态异常，在舞蹈样动作不明显时，需与SCA 鉴别，如SCA17和DRPLA 也可有肢体不自主动作、认知功能障碍及精神异常，需特别注意与亨廷顿病鉴别。

非遗传性共济失调

1.非遗传性神经退行性共济失调：主要包括多系统萎缩（MSA）、散发性成年起病型共济失调（SAOA），其中MSA小脑型（MSA-C型）是鉴别的重点。该病以自主神经功能障碍和小脑性共济失调为主要表现，症状进展较为迅速，肛门括约肌肌电图多呈阳性，膀胱残余尿检查多异常，HA致病基因突变检测呈阴性。

2.获得性共济失调：获得性共济失调指有明确病因导致的共济失调，多数可以进行治疗，主要包括以下8种类型（表1）。可根据病因、前驱症状、是否存在家族史等因素予以鉴别。

参考文献：

中华医学会神经病学分会神经遗传学组. 中国遗传性共济失调诊治专家共识2024[J]. 中华神经科杂志, 2024(04): 315-325.