线粒体脑肌病概述及1例m.14453G>A突变病例分享

线粒体病是由于线粒体 DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）或核 DNA 缺陷，引起三磷酸腺苷 （ATP）合成功能障碍，导致能量来源不足的一组异质性疾病，不包括其他因素导致的继发性线粒体功能障碍性疾病。其可累及全身各个系统，累及神经系统时称神经系统线粒体病。成年人 mtDNA 突变率为 1/5000，核基因突变率为 2.9/10万。

目前已知的与线粒体基因有关的疾病达 270 种，且大多有神经系统的表现，神经系统线粒体病主要分为以下四大类：线粒体脑病、线粒体脑肌病、线粒体神经病、线粒体肌病。其中线粒体脑肌病，其可分为以下四种亚型（表1）：① 线粒体脑肌病伴高乳酸血症及卒中样发作（MELAS）； ② 肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维（MERRF）；③ Keams-Sayre综合征（KSS）；④ 线粒体神经胃肠脑肌病（MNGIE），MELAS是发生率最高的。线粒体脑肌病诊断主要根据临床表现、头部磁共振成像（MRI）、肌肉组织活检及基因检测和生化结果及肌电图等。

线粒体脑肌病属于基因突变引起的疾病，因此基因检测是其诊断的金标准。基因突变包括很多类型，最常见的类型包括点突变、缺失突变及重复突变等，很多基因存在热点突变。MELAS 最常见的是mtDNA 的 A3243G 点突变，MERRF 最常见的是mtDNA 的A8344G 点突变，KSS 最常见的是 mtDNA 片段缺失，其余常见基因突变如表 2 所示。

目前国内外缺乏明确的线粒体脑肌病的诊断标准，在临床中可以根据临床特征、常规生化检查结果、头颅MRI及电生理改变，考虑线粒体病的可能性，进一步行基因检测明确诊断。线粒体脑肌病的诊断流程图详见图 1。

下面小编将分享一例MELAS相关病例：线粒体基因14453G>A突变所致线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作1例。以下是病例简述和部分病例原文内容。

患者女性，16岁，因“反复抽搐发作3年余，发热伴面部抽搐1d”于2021年10月12日收入哈尔滨医科大学附属第一医院神经内科六病房。

自2018年开始，患者无明显诱因出现抽搐发作，表现为意识丧失、四肢强直、双手握拳、双眼斜视，伴口周青紫、流涎，发作后出现情绪障碍、记忆力下降及活动后易疲劳，于当地医院就诊，完善腰椎穿刺检查，未见明显异常，予以抗感染、脱水降颅压治疗，症状好转。2019年初，患者反复出现抽搐发作（发作形式同前），发作后有剧烈头痛伴呕吐，头颅MRI平扫示左额颞枕异常信号，头颅磁共振增强未见异常强化。再次行腰椎穿刺检查，并完善自身免疫性脑炎相关抗体检测，结果未见异常，患者的病变性质仍不确定。由于患者反复发病，严重影响其学习和生活，为更好地辅助判断病灶性质，患者及其家属于北京某医院就诊并完善立体定向脑活组织检查术，病理回报提示自身免疫性脑炎，给予甲泼尼龙冲击、丙种球蛋白静脉滴注、左乙拉西坦片口服治疗。2019年9月患者再次出现抽搐发作伴眼前闪光感，因此重启激素冲击治疗，加用吗替麦考酚酯片及奥卡西平片口服。具体就诊过程及临床资料见表3。

本次入院，患者发热后出现反复抽搐发作，表现为右侧面肌抽搐伴有咂嘴、头向右侧转动及反复睁闭眼动作，无四肢强直、意识不清、舌咬伤及尿失禁。发作持续时间为数秒至数分钟不等，可自行缓解。发作后伴有头晕、头痛、恶心呕吐及视物不清。发病以来饮食欠佳，大小便正常，睡眠欠佳。

患者父母非近亲婚配，母亲无明确自然流产史，患者否认家族性遗传病史，否认高血压病、糖尿病、肝炎、结核病和心脏疾病史，无风湿、类风湿及系统性红斑狼疮等自身免疫疾病史，无吸烟饮酒史，无药物滥用及中毒史。患者为足月顺产，母乳喂养，身体发育及智力发育无异常。

本次入院体格检查：身高152cm，体重44kg，体温37.4℃，心肺检查无异常。蒙特利尔认知评估量表评分24分，主要表现为延迟回忆下降。神经系统专科检查：眼球运动自如，无眼震，意识清楚，语言流利，双侧瞳孔直径3.0mm，等大等圆，对光反射灵敏，角膜反射灵敏，近视力差。双侧面部感觉正常，双耳听力粗测正常，双侧额纹鼻唇沟对称。患者四肢肌力、肌张力正常，共济运动无异常，步态正常；四肢腱反射对称减弱，双侧巴宾斯基征阴性，深、浅感觉未见明显异常，脑膜刺激征阴性。

图2：线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作患者神经影像学特点

一、基因检测

对患者线粒体全基因的16569个位点进行检测，于患者外周血mtDNA共发现14个变异位点。其中m.14453G>A突变导致ND6基因编码的第74位氨基酸由丙氨酸变为缬氨酸（A74V），变异比率为17%，考虑与患者临床表现为MELAS相关。患者父母及姐姐未发现该位点变异。

二、治疗及预后

住院期间给予患者口服左乙拉西坦片（0.75g/次，2次/d）、奥卡西平片（0.60g/次，2次/d）抗癫痫治疗，精氨酸片（4g/次，3次/d）、辅酶Q10（300mg/次，1次/d）、维生素B₁（100mg/次，3次/d）、维生素B₂（100mg/次，1次/d）、维生素C（1g/次，1次/d）、维生素E（500mg/次，1次/d）、左卡尼汀口服溶液（10ml/次，2次/d）、艾地苯醌片（30mg/次，3次/d），牛磺酸（1000mg/次，1次/d）治疗，患者症状好转出院。患者出院1个月后因发热伴抽搐发作（发作形式同前）再次于我院就诊，复查头颅MRI可见左额顶病变较2021年10月范围缩小，右顶新发病变（图2C）。

三、文献复习经检索

共搜集到符合条件的国外文献5篇、国内文献3篇，共11例患者（含本例），所有患者的详细临床资料见表4。11例患者中男性7例，女性4例。m.14453G>A突变引起的MELAS共有5例，起病年龄2~74岁，在3例MELAS患者的血液中，突变型mtDNA的比例为17%~78%。其中4例癫痫发作，3例肢体无力，3例循环系统受累（1例患有心绞痛，1例患有完全性右束支传导阻滞及心肌肥厚，1例主动脉瓣微至少量反流），2例有发作性头痛，1例共济失调，无患者出现吞咽困难及眼外肌麻痹。4例血乳酸升高，5例脑脊液乳酸升高。4例MRI累及皮质及皮质下白质。m.14453G>A突变引起的LS共有6例，均在婴幼儿时期发病。在4例LS患者的血液中，突变型mtDNA的比例为24%~79%。其中5例出现体格发育迟缓，5例出现智力发育迟缓，4例患者出现肌无力，3例出现喂养困难，3例癫痫发作，3例吞咽困难，3例循环系统受累（其中2例为肥厚型心肌病：1例在婴儿期恶化为心力衰竭，1例为预激综合征合并高血压），2例共济失调，2例眼外肌麻痹。6例血乳酸升高，5例脑脊液乳酸升高。6例累及基底节区，5例累及脑干，2例累及丘脑。

本例患者因脑活组织检查结果提示存在免疫反应，曾被误诊为自身免疫性脑炎。根据其癫痫发作及头痛的临床表现，左顶斑片状低信号、局部边缘线状弥散加权成像略高信号，表观弥散系数高信号的影像学特点，亦曾被考虑为可逆性后部白质脑病综合征。但基因检测提示患者存在m.14453G>A突变。因此根据患者的临床表现、影像学检查及基因检测结果，考虑诊断为m.14453G>A突变所致的MELAS。

m.14453G>A突变所致的MELAS首发症状多为癫痫发作，病程中可伴有肢体无力及发作性头痛。患者起病年龄相对较晚，大多在青少年期起病，幼儿时期一般精神运动发育正常，到青少年期可出现智力及体力不如同龄人、身材矮小、运动不耐受等症状。患者病程长且预后好。患者的病灶在MRI上多表现为“飘带样”沿皮质分布，不能用血管支配区域解释，且多呈层状坏死，受累部位主要分布在额叶、颞叶、顶叶、枕叶，也可累及小脑。如连续复查头部MRI，可发现病灶易“迁移”，新旧病灶交替或共存，旧病灶一般会缩小或消失。m.14453G>A突变所致的LS首发症状多为体格及智力发育迟缓，病程中可伴有肌无力、癫痫发作、吞咽困难、共济失调及眼外肌麻痹。LS患者起病年龄早，多在婴幼儿时期起病且预后差。患者病灶一般累及双侧基底节、丘脑、脑干及小脑。部分患者还可出现脑萎缩的特点。

m.14453G>A突变的患者临床表现复杂多样，具有临床异质性。我们发现在11例患者体内突变型mtDNA比例不同，而同一例患者血液及肌肉组织内突变型的mtDNA比例分布也存在差异。当细胞内突变型mtDNA的比例超过组织特异性临界阈值水平时，才会引起细胞生化缺陷，出现疾病表型。我们还发现m.14453G>A突变的临床表型也与发病年龄相关，青少年及成年发病者多表现为MELAS，而婴幼儿发病者多表现为LS，且预后较差。经分析文献报道11例患者的影像学表现，发现MELAS的患者MRI病灶多累及皮质及皮质下白质，而LS的患者MRI病灶多累及基底节区、丘脑及脑干。其中1例MELAS患者MRI检查可见到基底节区病变，而基底节区常为LS的好发部位，这提示m.14453G>A突变相关的MELAS患者需警惕其发展为LS或MELAS/LS叠加综合征。

值得注意的是，m.14453G>A突变患者的临床症状和影像学表现与m.13513G>A突变患者非常相似。一方面，二者的临床表型均具有年龄依赖性；另一方面，二者的影像学特点均符合MELAS（顶‑枕‑颞叶受累）或LS（基底节及脑干）的好发部位。不同的是，大部分m.13513G>A突变患者的肌肉病理可发现破碎红纤维，但m.14453G>A突变患者罕见。此外，m.14453G>A位于ND6基因上，ND6基因缺陷是导致线粒体心肌病的常见原因。因此，m.14453G>A突变的患者可伴有心脏结构及功能受损。对m.14453G>A的患者进行随访时，应考虑相关并发症的发生。

另外，本例患者经激素冲击治疗后出现抽搐发作减少、头颅MRI病灶缩小，我们推测这可能与糖皮质激素抑制了多种促炎基因的转录、增强抗炎蛋白的合成、降低血脑屏障通透性有关，可以改善患者的临床症状。MELAS患者发作期脑组织局部乳酸水平增高、pH值下降，存在血管源性水肿。糖皮质激素减轻血管源性水肿的作用可能是患者临床症状好转的另一原因。虽然有文献报道糖皮质激素可应用于MELAS的卒中样发作，其作用机制还有待进一步研究。

综上所述，作者报道了1例m.14453G>A突变所致的MELAS，并对既往m.14453G>A突变所致的MELAS及LS患者的临床表现及影像学特点进行了对比分析。同时经过复习文献，作者发现m.14453G>A突变的临床表型与发病年龄及病变部位存在一定的相关性：青少年及成年发病者，MRI多累及皮质及皮质下白质，常考虑为MELAS；婴幼儿发病者，MRI多累及基底节区、丘脑及脑干，考虑为LS。

参考文献：

1.李军强, 王天成. 线粒体脑肌病的研究进展[J]. 癫痫杂志, 2021, 7(05): 440-444.

2.任艺博,龙宇,周忠凯等.线粒体基因14453G>A突变所致线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作1例并文献复习[J]. 中华神经科杂志,2023,56(10):1158-1165.