难治性MG诊治新篇章|最新专家共识（2024）
重症肌无力（Myasthenia Gravis，MG）是一种影响神经与肌肉之间信号传递的自身免疫性疾病。MG的发病机制涉及自身抗体攻击神经肌肉接头（NMJ），这是神经细胞与肌肉细胞之间传递信号的地方。两种主要责任抗体是致病性乙酰胆碱受体（AChR）抗体和肌肉特异性酪氨酸激酶（MuSK）抗体。该疾病可累及全身骨骼肌，临床特点为波动性无力和病理性疲劳。尽管许多患者可以通过免疫治疗（如激素和非激素类免疫抑制剂）得到症状的显著改善，但仍有一部分患者对这些常规治疗反应不佳，或者不能耐受药物的副作用，或者病情容易反复。这些患者被称为难治性MG患者，他们面临的挑战包括更高的住院率、病死率和机械通气使用率，以及更高的医疗费用。
对于难治性全身型MG（gMG），目前缺乏明确的诊疗指南和共识。因此，制定此共识以形成统一的诊断标准，为治疗策略和新型靶向药物的使用提供指导是非常重要的。
一、基本条件
1. 符合中国MG诊断和治疗指南（2020版）中的诊断标准。
2. 患者的重症肌无力日常生活活动能力量表（Myasthenia Gravis Activities of Daily Living，MG-ADL）评 分 ≥6 分 ，且 眼 肌 评 分 小 于 总 分 50%。
二、诊断条件
1. 对常规免疫治疗无反应
2. 症状持续存在
3.病情反复加重
4. 危象后治疗无效
诊断标准：满足以上全部基本条件+4条诊断条件中的1条。
1. 发病年龄和性别：研究表明，发病年龄较早和女性患者比例较高的患者更可能发展为难治性全身型MG（gMG）。这可能与激素水平、遗传背景或其他生物因素有关。
2. MuSK抗体阳性：MuSK抗体阳性的MG患者往往表现为难治性MG。MuSK抗体阳性的MG患者可能对常规免疫治疗反应不佳，需要更个性化的治疗策略。
3. 治疗不规范和用药依从性差：不规范的治疗和用药依从性差是导致MG难治的常见原因。这包括疾病早期未足量足疗程使用免疫治疗药物，减药过快，或过早停药等。
4. 持续存在的加重诱因：一些因素可能加重MG的症状，如使用可能加重MG症状的药物（如某些抗生素、肌肉松弛剂等）、感染、营养不良、手术、不良情绪、胸腺瘤复发或转移等。控制这些诱因对于改善MG患者的预后至关重要。
5. 病程长和复发次数多：病程长和复发次数多可能导致神经肌肉接头（NMJ）的结构损伤难以完全修复，从而影响疾病的预后。
目前国内使用的 MG抗体检测方法包括：酶联免疫吸 法（ELISA）、放射免疫沉淀法（RIPA）和基于细胞底物的实验法（CBA）。
1. 抗体检测的重复和更换方法：
● 如果患者既往的RIPA或ELISA检测结果为MG抗体阴性，建议使用CBA再次检测，因为CBA是一种更敏感的检测方法，可以检测到RIPA或ELISA可能漏检的抗体。
● 如果患者既往的CBA检测结果为阴性，建议使用RIPA或ELISA再次检测，因为不同的检测方法可能对不同类型的抗体有不同的敏感性。
2. 抗体复核仍为阴性时的进一步检查：
如果经过重复检测，MG抗体仍然为阴性，可以根据临床情况进一步进行以下检查：
● 新斯的明试验：这是一种用于评估肌肉无力是否由神经肌肉传递障碍引起的药物测试。
● 肌电图+神经传导速度+重复电刺激：这些电生理检查有助于评估神经和肌肉功能，以及神经肌肉传递的完整性。
● 基因检测：可以检测与遗传性肌无力综合征相关的基因变异。
● 肌肉活组织检查：通过观察肌肉组织的结构和病理变化，可帮助诊断其他肌肉疾病。
● 其他神经肌肉病自身抗体检测：除了MG抗体外，还可以检测其他可能与神经肌肉疾病相关的自身抗体。在MG抗体检测阴性的情况下，需要排除其他可能导致类似症状的疾病，如先天性肌无力综合征、眼咽型肌营养不良、肢带型肌营养不良、单纯线粒体肌病、慢性进行性眼外肌麻痹、糖原累积病、脂质沉积性肌病、炎性肌病、运动神经元病等。
3.合并疾病，如类固醇肌病、颈腰椎病、周围神经病导致肢体无力；肺炎、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、肺栓塞、心肌梗死、心功能衰竭导致憋气等，也可导致患者MG-ADL及定量 MG评分（quantitative MG scores，QMGS）结果不改善。在判定难治性 gMG 时可结合新斯的明试验前后无力症状是否客观改善以及其他相关检查综合考虑予以鉴别
一、治疗目标
PIS 达到微小状态（指没有任何因肌无力引起的功能受限，经专业的神经肌病医生检查可发现某些肌群无力）或更好 ，且治疗相关不良反应（CTCAE）≤1级（CTCAE1级：所用治疗未引起临床症状或症状轻微，不需要干预）。
二、治疗原则
1.对治疗不规范或不能耐受药物不良反应的gMG患者，可调整常规免疫治疗药物的剂量或更换种类后足量足疗程使用；若因诱因未控制、合并症导致疗效不佳，应积极控制诱因、治疗合并症。2.对判定为难治性 gMG 的患者，应以治疗达标为导向，将患者纳入慢病管理体系，采取升级免疫治疗策略进行个体化、规范化的治疗。
升免疫治疗策略包括使用补体C5抑制剂、抗CD20单克隆抗体、他克莫司（限于在前期规范治疗中未使用他克莫司的难治性 gMG 患者）或免疫重建治疗。
并依据病情严重程度及治疗需求决定是否联合使用快速起效（fast⁃acting treatment）策略及胸腺切除。
快速起效策略包括血浆置换、IVIG、IVMP或这些方法的组合，亦可考虑快速起效的新型靶向药物，如新生儿 Fc 受体（FcRn）拮抗剂，或改良的血液净化治疗措施，如淋巴细胞血浆置 换（LPE）和免疫吸附。
三、治疗药物和治疗措施
（一）升级免疫治疗
1. 补体C5抑制剂：依库珠单抗
依库珠单抗（Eculizumab）是一种补体C5抑制剂，已经被证实对难治性全身型重症肌无力（gMG）患者，尤其是那些抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体阳性的患者，具有显著的治疗效果。
作用机制：依库珠单抗通过靶向抑制补体系统的关键成分C5，阻止其转化为C5a和C5b，从而阻断补体激活和膜攻击复合物（MAC）的形成。这减少了对神经肌肉接头（NMJ）的破坏和AChR的丢失，从而发挥治疗作用。
用法和疗效：
初始治疗期：4周，每周1次静脉输注900 mg。
◆ 维持期：从第5周开始，每2周静脉输注1200 mg。
◆ 通常在用药后1周开始起效，12周时疗效较为明显。
◆ 开放标签扩展研究结果显示，依库珠单抗能显著增加达到微小状态或更好的患者比例，减少MG病情恶化，并减少伴随用药（激素和非激素类免疫抑制剂）的种类和剂量。
安全性：
◆ 潜在不良反应包括脑膜炎球菌感染，因此在给药前至少2周所有患者必须接种脑膜炎球菌疫苗。
◆ 若因病情所限不能完成接种，可在预防性使用抗生素的基础上使用依库珠单抗，待病情允许后补充接种。
◆ 使用过程中需关注潜在输液反应。
Zilucoplan和Ravulizumab也是补体C5的抑制剂，在治疗gMG的关键性III期临床研究中均获得积极结果，并已获美国FDA批准上市。 在未来的临床实践中，这些药物可参照依库珠单抗治疗难治性gMG的适应证。
2.抗 CD20 单 克 隆 抗 体 ：利 妥 昔 单 抗
利妥昔单抗（Rituximab）是一种鼠-人嵌合型单克隆抗体，主要用于靶向B细胞表面的CD20抗原。它通过多种机制，包括抗体依赖细胞介导的细胞毒性反应（ADCC）、补体依赖的细胞毒性反应（CDC）以及直接诱导细胞凋亡等，来耗竭体内的CD20阳性B细胞。
临床应用：利妥昔单抗在临床上广泛用于治疗难治性gMG，尤其是在减少合并使用糖皮质激素的剂量方面显示出效果。
疗效：多个研究结果表明，利妥昔单抗能够改善患者症状，特别是对于MuSK抗体阳性的MG患者，治疗预后通常优于AChR抗体阳性患者。
剂量方案：利妥昔单抗的初始剂量方案有多种，包括但不限于：
◆ 375 mg/m² 静脉输注，每周1次，连续4周。
◆ 100 mg静脉输注（第1天），500 mg静脉输注（第2天）。
◆ 500 mg 静脉输注单次给药。
◆ 500 mg静脉输注，每2周1次，共2次。
◆ 100 mg静脉输注，每周1次，连续3周。
再次治疗时机：启动第二次治疗的时机可能包括临床上无力症状再次加重、时隔6个月、外周血B细胞或记忆B细胞达到一定比例等。一般时隔6个月启动下一次治疗较为常见，但总疗程没有统一共识。
起效时间：利妥昔单抗的起效时间一般为3到6个月。
使用前的检测评估：在使用利妥昔单抗前，需要进行T、B淋巴细胞亚群、感染指标和血清免疫球蛋白IgG、IgM和IgA的检测评估，以避免加重已有的细胞和/或体液免疫缺陷。
不良反应：主要不良反应可能包括发热、寒战、支气管痉挛、白细胞减少、血小板减少和进行性多灶性白质脑病等。
CD19的伊奈利珠单抗（Inebilizumab）也显示出治疗难治性gMG的潜在应用前景，并可能具有类似的不良反应。
3.他克莫司
他克莫司（Tacrolimus）是一种神经钙调蛋白抑制剂，主要用于预防器官移植后的排斥反应。在难治性全身型重症肌无力（gMG）的治疗中，他克莫司也显示出一定的疗效，尤其是在那些前期规范治疗中未使用他克莫司的患者。
作用机制：
◆ 通过抑制神经钙调蛋白磷酸酶通路，减少活化T细胞的增殖，发挥免疫抑制作用。
◆ 抑制与Th细胞相互作用的多种细胞因子，减少B细胞产生的抗体。
◆ 增加Ca²⁺从肌质网兰尼碱受体的释放，缩减兴奋收缩偶联时间，具有正性肌力作用。
临床研究：
◆ 尽管两个III期临床试验未达到主要终点，但进一步分析表明，他克莫司在治疗20周后可减少激素用量，并使更多患者获得较大临床改善。
使用方法：
◆ 他克莫司3 mg/d，分2次空腹口服。
血药浓度监测：
◆ 他克莫司血药浓度受代谢酶CYP3A4基因多态性、药物和食物等影响，因此用药期间应定期监测血药浓度。
不良反应：
◆ 主要不良反应包括血糖升高、腹痛、腹泻、震颤、肝肾功能损害以及罕见的骨髓抑制。
◆ 使用期间需定期监测血糖、肝肾功能和血常规。
循证医学证据：
◆ 国内外发表的C、D级循证医学证据的临床研究支持他克莫司可以显著改善难治性gMG患者的临床症状并减少激素的剂量。
（二）快速起效治疗
1.人体免疫球蛋白（IVIG）：
◆ 可能的作用机制包括阻断FcRn、中和循环抗体、增加免疫复合物的清除、抑制补体和免疫网络调节。
◆ 推荐剂量为400 mg/kg/day，连续5天为一个疗程。
◆ 通常在1周内起效，效果可持续约2个月。
◆ 高龄患者使用时需要注意静脉血栓和心脑血管事件的风险，伴有肾功能损害的患者应慎用。
2. 血浆置换和LPE：
◆ 血浆置换通过清除循环中的致病性抗体和炎性介质，同时增加调节性T细胞和抑制性T细胞的数量，纠正Th1和Th2细胞比例失衡。
◆ 推荐置换量为1.0~1.5倍总血浆容量，在10~14天内进行3~6次置换。
◆ 置换液可用健康人血浆或白蛋白。
◆ 通常在首次或第二次血浆置换后2天左右起效，效果可持续1~2个月。
◆ 不良反应包括血钙降低、低血压、继发性感染和出血等。
3. 免疫吸附：
◆ 通过免疫吸附柱的配体物质可选择性地从血浆中去除免疫球蛋白，不需输注新鲜冰冻血浆。
◆ 推荐每周进行2~3次，间隔48小时以上，共3~5次。
◆ 不良反应包括发热、过敏、低免疫球蛋白血症、继发性感染和出血等。
4. FcRn拮抗剂：
◆ 艾加莫德（Efgartigimod）是一种经基因编辑改造的人源IgG1 Fc片段，通过靶向结合FcRn，加速IgG的降解，降低致病性抗体水平。
◆ 已在中国获批上市用于治疗AChR阳性gMG。
◆ 使用方法为10 mg/kg静脉输注，每周1次，共4周为第一周期。
◆ 艾加莫德多在用药后1周内出现症状改善，在用药4周时可获得最大疗效。
◆ 主要不良反应为潜在感染风险。
5. 大剂量激素冲击（IVMP）：
◆ 通过抑制炎性细胞因子产生、抑制B细胞向浆细胞转化、减少抗体生成、促进炎性细胞凋亡等机制发挥免疫抑制作用。
◆ 一般使用甲泼尼龙1000 mg或500 mg静脉滴注，持续3~5天。
◆ IVMP可能诱发肌无力症状短期内加重及危象风险，需在具备机械通气设施的条件下审慎使用。
◆ 需注意股骨头坏死、消化道出血、低钾血症、心律失常等风险。
（三）胸腺切除治疗
在临床实践中，需结合最新循证医学证据，将患者纳入慢病管理体系，充分考虑患者的疾病严重程度、血清学特点、患者意愿、治疗的风险及获益、药物可及性以及费用负担等，在个体化原则的前提下，以期达到既安全、有效，又尽量减少费用负担的治疗目标。