序贯免疫疗法：治愈自身免疫病

作者提出了一个“序贯免疫治疗”的免疫系统调节框架，以帮助实现这一雄心勃勃的目标­。这个框架包括三个步骤：

步骤 1：是通过有针对性的免疫抑制来控制炎症

步骤 2：是通过消除致病的免疫记忆细胞来重置免疫系统

步骤 3：是通过免疫调节剂和组织修复来促进免疫稳态

说明1：大多数已获批准和正在开发的治疗方法都归类为步骤 1。针对步骤 2 和步骤 3 的正在开发的治疗方法是基于或通常会基于新科学，并且需要新的临床试验设计和临床或生物标志物终点来建立概念验证。

说明2：虽然提出的三步框架以离散顺序的方式呈现，以便于分类，但治疗干预措施可能同时发生，一些新的目标或治疗方法可能与多个步骤相关。每个步骤的需要可能也取决于适应症，因为单个步骤中的目标可能足以有效治疗某些疾病。

示例：

1. 治疗银屑病的抗IL-17和抗IL-23抗体等药物的临床经验表明，既有疗效又相对保留广泛的免疫功能是可能实现的。

2. 人类遗传数据也表明，抑制性较低但有效的免疫调节是可能的。例如，酪氨酸激酶2（TYK2）的抑制提供了一个案例，TYK2是I型干扰素和IL-23等细胞因子下游的细胞内信号分子。纯合突变引起的TYK2缺陷与人类免疫缺陷有关。一个共同编码等位基因（P1104A）会降低TYK2功能并预防多种自身免疫性疾病，包括银屑病、系统性红斑狼疮和炎症性肠病。TYK2抑制剂氘可来昔替尼（deucravacitinib）对中度至重度斑块状银屑病患者有效，并获得了FDA的批准。最近，氘可来昔替尼也在银屑病关节炎和SLE的II期研究中显示出疗效，且没有证据表明机会性感染增加。

3. 补体级联反应在免疫监视、组织稳态、适应性反应的调节等方面发挥着更广泛的作用。例如，级联反应中的C5和C3抑制剂（如依库珠单抗（eculizumab）和佩格塞塔科普兰（pegcetacoplan））已被批准用于阵发性睡眠性血红蛋白尿症和非典型溶血性尿毒综合征等疾病。补体成分的遗传缺陷也可能有害，导致原发性免疫缺陷，包括在早期经典补体途径缺陷中感染荚膜细菌，以及晚期共同途径缺陷导致奈瑟菌感染风险增加，这表明广泛的补体系统抑制是不可取的。因此，补体途径调节的更具选择性的途径也正在研究中。例如，对替代补体途径更具特异性的B因子小分子抑制剂在临床前研究和临床试验中显示出潜力，其中一种伊普可泮（iptacopan）现已被批准用于阵发性睡眠性血红蛋白尿症。

此外，有针对新兴生物学领域开发的临床差异化疗法。对第一步疗法的重点是针对由因果人类生物学（例如，人类遗传学）定义的致病细胞类型和途径，以确定由特定轴驱动疾病的患者亚群，并提出合理的组合以提高疗效，同时保证安全性。

示例：

1. 调节CD40和CD40L之间的相互作用，这对T细胞介导的B细胞活化、类别转换和生发中心形成至关重要。此外，CD40多态性会影响类风湿性关节炎、SLE和Graves病的风险，从而为靶向CD40通路提供遗传支持。尽管早期版本的CD40L靶向抗体由于血栓栓塞作用而停产，但这些作用后来发现似乎与血小板上调CD40L的可能性有关，再加上这些抗体的CD32a结合活性。最近，抗CD40或修饰的缺乏可结晶片段（Fc）活性的抗CD40L分子已在临床上取得进展，并将在SLE、干燥综合征和Graves病进行研究。

2. 炎性小体、细胞焦亡的炎症细胞死亡过程和IL-1细胞因子是炎症性疾病的驱动因素。除了这些单基因疾病外，治疗干预也可能对其他更常见的多基因炎症性疾病有益。可能使用罕见的单基因疾病来了解更常见的多基因疾病的一个例子是NLR家族半胱天冬酶募集结构域包含蛋白4（NLRC4）炎性小体功能获得性突变，这些突变发生在患有小肠结肠炎和巨噬细胞活化综合征的儿童中。在这些儿童中，NLRC4功能获得性突变伴随着IL-18水平的大幅升高。在病例报告中，阻断IL-18而不是IL-1β或其他抗炎药可有效缓解小肠结肠炎和其他炎症症状。此外，NLRC4基因轨迹的常见变异与IL-18水平的变化有关，孟德尔随机化表明，遗传预测的IL-18升高与炎症性肠病风险增加有关。总之，这些观察结果表明，NLRC4、细胞焦亡或IL-18的调节是炎症性肠病患者亚群的潜在治疗策略。

3. 患者分层以及预后生物标志物的开发和实施确实是可能的。例如，哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）已被公认为异质性疾病，并且难以捉摸新的治疗方法。在一些患者中，2型炎症（以嗜酸性粒细胞计数增加为特征）可能导致疾病持续存在或恶化。事实上，IL-4受体α亚基（IL-4Rα）阻断单克隆抗体度普利尤单抗（dupilumab）在具有嗜酸性粒细胞表型的中度至重度COPD或哮喘患者中显示出疗效。它现在被批准用于治疗嗜酸性粒细胞水平高的中度至重度哮喘患者，并正在接受监管审查，专门用于具有嗜酸性粒细胞表型的中度至重度COPD患者。

示例：

1. 在SLE等疾病中，可能需要更深的B细胞耗竭，包括在各种组织区室（例如，淋巴结和异位淋巴滤泡）或特定的B细胞亚群中，才能获得更广泛的疗效和B细胞免疫重置。在这一点上，外周血中B细胞被利妥昔单抗有效消耗，但在淋巴组织中较少清除。最近的证明表明，使用CD19靶向嵌合抗原受体（CAR）T细胞去除B细胞，可导致长期缓解（停止所有免疫抑制，包括激素），降低难治性SLE患者（包括其他B细胞耗竭治疗后复发的患者）的自身抗体水平，以及对其他几种自身免疫性疾病的潜在益处，使B细胞记忆重置可能导致长期缓解的观点更加可信。重要的是，SLE中的CD19-CAR T细胞治疗导致新兴B细胞的表型和重链使用发生明显变化，再次表明B细胞库可能重置。

2. 考虑到效应机制，耗竭抗体会激活补体介导的细胞毒性、抗体依赖性细胞毒性（自然杀伤细胞和其他细胞类型杀死靶细胞）、抗体依赖性细胞介导的吞噬作用和直接程序性细胞死亡等机制。新一代抗体结合Fc修饰以改善效应子功能。一种首次在肿瘤学中测试的新型耗竭技术是使用双特异性或多特异性生物制剂直接将T细胞或自然杀伤细胞效应细胞与靶细胞（如B细胞）结合。T细胞接合器已进入SLE、类风湿性关节炎和其他自身免疫适应症的早期临床研究。

3. 耗尽长寿命浆细胞的一种潜在方法是调节它们的生存微环境和获得生存因子的机会。APRIL和BAFF在B细胞活化和浆细胞存活中均发挥作用；在这种背景下，结合并中和APRIL和BAFF的TACI-Fc融合蛋白泰它西普（telitacicept）在SLE的II期研究中显示出令人鼓舞的疗效。

示例：

1. 耗竭记忆T细胞。在小鼠自身免疫模型（包括炎症性肠病和白癜风）中，组织驻留记忆T细胞的特异性缺失可有效预防或逆转疾病，表明组织驻留记忆T细胞的细胞耗竭可能实现自身免疫性疾病的改变。记忆细胞亚群的选择性耗竭需要鉴定细胞表面标志物、转录因子或其他记忆特异性特征。

2. 抑制记忆T细胞分化和维持。记忆T细胞表达IL-7Rα和IL-15Rα，并依赖IL-7和IL-15信号传导进行维持和存活。在1型糖尿病（T1D）患者中，抗IL-7Rα阻断抗体减少了组织驻留记忆T细胞，并在较小程度上减少了初始T细胞计数，但相对保留了调节性T细胞，这与它们的低IL-7Rα表达一致。尽管这种方法很有趣并且可能导致T细胞记忆重置，但IL-7信号传导在淋巴细胞发育和体内平衡中起着重要作用，并且该通路的广泛阻断可能导致严重的免疫抑制。另一种相关的方法是IL-15Rα阻断，因为IL-15是组织驻留记忆T细胞分化所必需的，并且可能由角质形成细胞和其他细胞转式呈递以维持组织驻留记忆T细胞。在白癜风小鼠模型中，IL-15信号抑制减少了组织驻留记忆T细胞并导致持久的皮肤色素沉着。此外，缺乏IL-15的小鼠幼稚的T细胞群减少了但未消除，而IL-7缺陷的动物则严重免疫缺陷。因此，对于某些记忆T细胞群，阻断IL-15转式呈递可能是比IL-7阻断更具选择性的方法。

3. 可能需要多个肽主要组织相容性复合物（pMHC）来识别和去除所有抗原特异性T细胞，并且这些pMHC库可能在不同患者中有所不同。在鉴定和生产用于递送毒素等有效载荷或在CAR T细胞上表达的pMHC方面已经取得了进展，这表明，尽管具有挑战性，但抗原特异性T细胞耗竭在临床环境中可能是可行的。一种可能更可行的方法可能是耗尽富含自身反应细胞的特异性T细胞亚群。作为这种策略的一个例子，TRBV9⁺T细胞的耗竭（其亚群在强直性脊柱炎患者中扩增），在一项案例中与临床反应有关，目前正在进行临床研究。

示例：

1. 调节性T细胞是免疫耐受和稳态的关键驱动因素，调节性T细胞表达的FOXP3基因突变的患者会出现免疫失调、多内分泌病、肠病、X连锁（IPEX）综合征。此外，调节性T细胞减少和/或功能障碍对自身免疫病理生理学的贡献是一个活跃的研究领域。在小鼠模型中，过继性调节性T细胞转移阻止了自身免疫和移植排斥反应，表明调节性T细胞操作可以用于治疗。事实上，离体调节性T细胞扩增和转移已在几项移植物抗宿主病（GVHD）预防临床研究中进行了测试，并取得了一些令人鼓舞的结果。鉴于它们的免疫调节潜力，调节性T细胞及其治疗应用正在积极研究中。

2. IL-2R激动剂。基于IL-2的修饰药物正在开发中，具有改进的药代动力学和易于给药性，以及对调节性T细胞的选择性增加。其中一些方法修饰了试剂对IL-2R亚基的亲和力，以进一步增强调节性T细胞中的IL-2R激动作用，包括半衰期增加且IL-2Rβ结合减少的聚乙二醇化IL-2分子，以及与Fc或其他载体融合的IL-2突变蛋白，这些载体降低了与IL-2Rβ的结合，同时提高了半衰期。这些方法目前正在进行临床评估。

3. 神经系统还通过与免疫系统的相互作用，参与自身免疫性疾病和神经炎症状况。新出现的证据表明，神经免疫相互作用（即先天性和适应性免疫系统与神经元之间的相互作用）对于有效免疫、组织稳态和组织修复至关重要。这些神经免疫相互作用的一个关键例子是特应性皮炎中的瘙痒放大和慢性化。另一个例子是有据可查的心理压力与炎症性肠病症状之间的联系，这似乎是由肠道神经系统介导的。神经免疫轴可能是促进体内平衡和屏障组织完整性的靶标来源。

基于以上的了解学习，我们可以纳入药物治疗免疫介导的神经系统疾病，也可以基于以上基础探索新的治疗方法。以下是一些示例

基于步骤1:

可以纳入的药物包括糖皮质激素（如静脉注射甲泼尼龙）、利妥昔单抗等抗CD20单抗、硫唑嘌呤、托珠单抗等。

基于步骤2：

可探索靶向CD19的CAR T疗法。比如：B细胞在MS发病中的作用受到重视，针对B细胞的治疗成为新的研究热点。在MS的动物模型实验中，研究者利用靶向CD19的CAR T细胞来消除自身反应性B细胞。结果显示，CAR-T细胞能够有效降低B细胞数量，减轻炎症反应，改善临床症状。这为CAR-T细胞在MS中的应用提供了实验基础。近几年来，CAR-T疗法在神经系统自身免疫性疾病方面的临床试验逐渐增多，同时也出现了双靶点CAR-T疗法，相关研究思路可参考ClinicalTrials.gov注册的CAR-T疗法在神经系统自身免疫性疾病方面的临床试验。以下是一些展示

注：标黄为双靶向CAR-T临床试验

可探索得药物有泰它西普。作为BLyS+APRIL双重抑制剂，可直接作用于自身免疫性脑炎的疾病通路的核心靶点——抗体分泌细胞，直接导致浆细胞死亡。首都医科大学附属北京同仁医院神经内科王佳伟教授团队设计了一项单臂、前瞻、开放、探索性的临床试验，旨在观察“双靶点”生物制剂泰它西普用于难治性和复发性的抗NMDAR脑炎和抗LGI1脑炎的疗效和安全性。

基于步骤3：

调节性T细胞数量和功能的紊乱与自身免疫性疾病相关。研究表明，未经治疗的多发性硬化症患者、活动性系统性红斑狼疮患者和活动性克罗恩病患者的血液中调节性T细胞数量明显减少，借助调节性T细胞对机体免疫平衡的调节作用，调节性T细胞免疫治疗有望实现对自身免疫性疾病的有效干预。多克隆调节性T细胞疗法仍处于发展探索阶段，后续需要进一步提高其临床疗效和安全性。