药物基因组学检测结合治疗药物监测指导抗抑郁药治疗的研究进展

一

PGx与TDM

用于指导抗抑郁药治疗的循证依据进展

近年来国际国内多个学术组织针对PGx和TDM在精神科的使用，发布了一系列循证依据，其中包含与抗抑郁药有关的指导性意见。

整体上，抗抑郁药相关基因数量众多，循证证据等级不一。临床药物遗传学实施联盟（CPIC）、荷兰皇家药学促进会-药物遗传学工作组（DPWG）以及美国食品药品监督管理局药品说明书可提供药物-基因相互作用信息，指导抗抑郁药选择或剂量调整，遗传药理学与药物基因组学数据库（PharmGKB）实时对PGx研究证据进行汇总。目前药物代谢酶基因的循证证据等级较高，CPIC、DPWG发布了基于细胞色素P450（cytochrome P450），CYP2D6、CYP2C19、CYP2B6基因型指导三环类抗抑郁药 （TCAs） 和5-羟色胺（5‑HT）再摄取抑制剂类抗抑郁药的使用指南。而药效动力学相关基因在PharmGKB中处于3级或4级证据等级，即使研究较广泛的5-HT2A受体（5‑HTR2A）基因、溶质载体家族6成4（SLC6A4）基因，CPIC指南认为目前研究证据尚不足以支持其在抗抑郁药处方中的临床使用，目前疗效基因多在临床试验中应用。

TDM技术可用于指导药物滴定速度、调整目标剂量，避免高于治疗浓度导致的毒副作用，或低于治疗浓度导致的疗效不足。神经精神药理学与药物精神病学协会（AGNP）分别于2004年、2011年、2017年3次更新神经精神药理学治疗药物监测共识指南。在我国TDM应用于精神科已有30余年，2022年国内发表中国精神科治疗药物监测临床应用专家共识，为我国精神科TDM临床应用提供指导。尽管目前新型抗抑郁药浓-效关系的研究结果不一致，但近期1篇Meta分析发现标准化TDM和一线抗抑郁药疗效之间存在浓-效关系，为新型抗抑郁药TDM临床应用提供证据支持。TDM 的合理使用有助于实现个体化治疗，缩短住院时长，节省治疗费用。

但目前PGx和TDM指导抗抑郁药治疗时还存在不少局限性，例如PGx仅能针对遗传因素发挥有限的预测作用，TDM技术可反映患者实际药物代谢情况，但不能反映患者药效动力学差异，且往往需要多次给药达稳态后才可获得一次TDM数据，难以满足尽早干预的要求。因此将PGx和TDM结合使用可互相弥补不足之处，提升用药指导价值。

二

PGx结合TDM优化抗抑郁药疗效

目前PGx代谢基因中代谢酶基因、ATP结合蛋白亚科B运载体1（ABCB1）基因研究较为广泛。

1.药物代谢酶基因型与TDM对抗抑郁药疗效的影响：CYP2C19和CYP2D6参与大部分抗抑郁药代谢，近期研究证实CYP2B6可影响舍曲林血药浓度。根据代谢酶基因型活性从低到高主要分为：慢代谢型（PM）、中间代谢型（IM）、正常代谢型（NM）及超快代谢型（UM）。2023年版CPIC指南中提出了根据此3种代谢酶基因多态性指导部分一线抗抑郁药（舍曲林，西酞普兰/艾司西酞普兰，帕罗西汀，氟伏沙明，文拉法辛）临床处方的建议。

通过分析2087例进行CYP2C19 测定且服用艾司西酞普兰患者的血药浓度数据，发现PM患者的血药浓度较 NM高3.3倍，UM患者中CYP2C19*1/*17基因型与CYP2C19* 17/*17基因型血药浓度分别比NM低约10%和20%；NM患者的换药概率为11.8%，而PM、UM（CYP2C19*1/*17）、UM（CYP2C19*17/*17）患者的换药概率分别是NM的3.3、1.6、3.0倍。在CYP2D6的相关研究中，发现CYP2D6 TT型患者的度洛西汀血药浓度、症状减分率及不良反应评分均高于CC型。服用伏硫西汀的CYP2D6 PM 患者的血药浓度是NM的2.1倍，换药率是NM的5.1倍。服用阿米替林的CYP2D6 PM患者的血药浓度是NM的2.26倍，但在治疗过程中通过TDM指导剂量滴定，结果未发现不同基因型患者间抗抑郁疗效存在差异。1项随机对照研究纳入111例服用TCAs抑郁症患者，基因指导组根据DPWG指南制定初始用药剂量，常规治疗组未参考代谢酶基因信息，2组患者每周均进行TDM调整剂量，随访7周，结果发现与常规治疗组相比，基因指导组达到有效治疗浓度的时间平均减少了5 d，该研究未发现PGx结合TDM对抗抑郁疗效的影响。

代谢酶基因型及TDM对抗抑郁疗效的预测价值受到多种因素的影响。一方面，抗抑郁药种类众多，代谢路和浓-效关系特征不一。对于大部分TCAs、西酞普兰、艾司西酞普兰、舍曲林、帕罗西汀、氟伏沙明、文拉法辛、伏硫西汀等，相关代谢酶基因型在PharmGKB中证据等级较高，对疗效预测价值高。而对于代谢路径复杂的抗抑郁药，例如氟西汀、米氮平、曲唑酮等，相关代谢酶基因在PharmGKB中证据等级较低，单纯依靠单个肝药酶基因型较难预测患者药物暴露水平及疗效。另一方面，患者实际代谢表型受到遗传因素、环境因素（药物相互作用、吸烟）及患者个体差异（年龄、怀孕、疾病状态）的影响，研究发现服用抗抑郁药患者的6种重要肝药酶在 33%~65% 的患者中发生了表型转化。根据合并药物肝药酶抑制或诱导特性，将CYP2D6活性评分乘以相应的因子，调整代谢酶基因型的活性分数，可提高预测能力，但目前缺乏调整其他酶活性分数的共识，预测实际代谢型的能力有限。而TDM可反映个体实际代谢情况，保障用药安全，与PGx结合使用可发挥信息互补作用。

2.ABCB1与TDM对抗抑郁疗效的影响：ABCB1存在部分位点的单核苷酸多态性可影响P糖蛋白的表达及功能状态，P糖蛋白介导血-脑屏障部分抗抑郁药的主动排泄，影响脑药浓度，进而影响抗抑郁药浓-效关系。一项研究探索ABCB1基因多态性与不同血药浓度组合对抗抑郁疗效的影响，结果发现ABCB1 rs2032583 及 rs2235015次要等位基因携带者TDM在参考范围内时，症状缓解程度最高，而浓度高于参考范围时，非携带者症状缓解程度较高，提示在使用P糖蛋白底物抗抑郁药时，携带者血药浓度不应超出参考范围，而对于非携带患者，可能需要适当增加剂量。但ABCB1相关位点较多，利用ABCB1指导抗抑郁药使用相关研究证据目前尚不充分。

1. 抗抑郁药疗效基因证据：基于候选基因的研究有较多发现，但许多研究结果不一致。单胺能假说中5-HTR2A、 SLC6A4 研究较广泛，1项前瞻性研究发现5-HTR2A 存在14个基因多态性可影响选择性5-HT再 摄取抑制剂 （SSRIs）药物疗效。Meta分析显示SLC6A4 基因启动子区域（5-HTTLPR）的L等位基因携带者抗抑郁药有效率是S/S基因型患者的1.97倍。针对下丘脑-垂体-肾上腺轴假说、神经营养假说，开展了关于FK506结合蛋白5（FKBP5）基因、ETS变异体4（ETV4）基因等研究，相关基因通过影响FKBP5、脑源性神经营养因子表达，进而影响药物疗效，但相关研究样本量较小，尚缺乏可靠的可复制结果。抗抑郁药疗效全基因组关联分析研究（GWAS）也尚未发现可靠的可复制的单基因。近期一篇GWAS研究发现抗抑郁疗效存在多基因遗传效应，全基因组复杂性状分析显示常见遗传变异可影响抗抑郁疗效的20%~40%。

总之，单个基因和多态性对抗抑郁药疗效影响可能较弱，且存在较多未知突变位点，导致疗效基因变异及作用研究结果不一致，但遗传因素对抗抑郁疗效的影响需要重视。近年来，研究者开发多基因风险评分（PRS），结合表观遗传学研究，利用临床多模态数据建立抗抑郁药治疗预测模型，提高PGx对精准选药的参考价值。

2.疗效基因与TDM对抗抑郁药疗效的影响：尽管疗效基因循证证据等级较低，但有研究者认为疗效基因与TDM联合使用有助于提高治疗决策的个体化。对于抗抑郁药治疗无效的患者，TDM可评估治疗充分性，当疗效与浓度不符时，疗效基因可用于解释患者疗效差异，有临床案例报告TDM 结合疗效基因可预测药物疗效，案例中患者既往氟西汀、文拉法辛虽达到有效浓度但疗效不佳，可能与5-HTTLPR 的S等位基因携带者对 5-HT再摄取抑制剂类抗抑郁药疗效不佳有关。目前同时纳入疗效基因和药物剂量或血药浓度数据探讨二者对药物疗效交互作用的研究十分有限。1项研究发现携带5-HTTLPR 的L/L 或SLC6A2 G1287A G/A 基因型且CYP2D6 UM的患者，更有可能在服用SSRI无效后换为文拉法辛治疗而获得缓解。但该研究样本量较小，结果仍有待进一步验证。

综上所述，PGx结合TDM在指导抗抑郁药用药决策、提升疗效的研究探索受到药物不同代谢路径、浓-效关系、基因型表型转化、单个基因效果较弱等多种因素影响。利用临床多模态数据建立抗抑郁药治疗预测模型将成为未来研究主流方向，为精准用药决策提供更可靠更丰富的参考信息。

三

PGx结合TDM优化抗抑郁药不良反应

目前认为抗抑郁药大部分不良反应的发生及严重程度与血药浓度密切相关。而较高血药浓度下，某些疗效基因可能带来不良的治疗后果。

1.PGx代谢基因与TDM对抗抑郁药不良反应的影响：对于代谢途径明确的抗抑郁药，异常代谢患者血药浓度升高的风险大，不良反应发生概率和严重程度更高。通过参考 PGx 代谢酶基因型调整 TCAs 初始剂量，并进行TDM，可降低不良反应发生频率及严重程度。

但新型抗抑郁药量-效关系不如TCAs显著，不良反应的发生除血药浓度外还受药物作用机制、患者个体差异、合并用药等因素的影响，导致存在相关研究结果不一致。1项安慰剂随机对照试验发现艾司西酞普兰常见不良反应与SLC6A4、5‑HT1A、5‑HT2A基因型相关 ，而与血药浓度无关。有研究发现CYP2D6*10基因多态性可影响文拉法辛血药浓度，但不同基因型患者间不良反应差异无统计学意义。另一项研究发现服用艾司西酞普兰的抑郁症患者中，CYP2C19 NM基因型患者较PM和IM患者更容易发生性功能障碍，显示代 谢物左旋去甲基西酞普兰（S-DCT）血药浓度升高与女性患者性唤起功能下降相关，推测 CYP2C19 NM 基因型可能导致SSRIs相关性唤起功能障碍的风险增加，而S-DCT可能介导艾司西酞普兰相关性功能障碍，该研究提示抗抑郁药不良反应存在不同发生机制，代谢因素对不良反应的影响可能需要进一步分类探讨和验证。

2.PGx疗效基因与TDM对抗抑郁药不良反应的影响：有研究发现抗抑郁药治疗期间自杀意念增加与较高血药浓度以及FKBP5、ABCB1和5‑HTR1B的遗传多态性相关。还有研究发现CYP2C19 PM基因型、SLC6A4 S 等位基因携带者可能是抗抑郁药诱导躁狂发作的危险因素，该研究为伴有双相障碍高危因素的抑郁症患者选药提供证据参考。

综上所述，基因多态性和血药浓度可介导抗抑郁药不良反应的发生，PGx和TDM 信息可为不良反应的发生和预防提供参考，但目前相关研究证据仍然有限。

四

PGx与TDM结合应用于抑郁症治疗的影响因素

1.疾病异质性及个体差异：抑郁症症状具有异质性，部分患者药物疗效不佳更多与患者临床症状亚型相关，例如抗抑郁药在治疗非典型症状群方面疗效较差。此外，7.6%~48.7%的抑郁症患者伴有混合特征，该类患者临床症状复杂，用药缓解慢，疗效差，可能需要合并其他药物，故单纯依靠药理学工具而忽略抑郁症症状异质性将限制药学工具指导意义的发挥。另一方面，有研究发现人群中具有药物-基因相互作用的仅为部分个体，基因检测和TDM可能对这部分个体的治疗更具有指导意义，如何识别特定个体可能是未来药物基因组学一个重要的研究方向。

2.技术发展局限性：对于PGx，从基础研究到临床实施仍存在一系列障碍，例如，仍存在较多基因变异由于研究证据少而未获得基因检测实验室认可和检测，未发现的罕见基因变异可导致出现假阳性或假阴性结果，部分商业实验室基因表型翻译标准与CPIC标准之间存在差异，且临床指南CPIC、DPWG、FDA 中几乎半数PGx指导建议不一致，使得临床医生对于PGx应用存在困扰。对于TDM，大多数抗抑郁药缺乏明确的量-效关系，指南对于抗抑郁药实施TDM的推荐等级低于大部分心境稳定剂、抗精神病药。PGx结合TDM指导抗抑郁药使用的临床效用、成本效益仍在探索之中，目前尚缺乏PGx结合TDM指导治疗的精准量化诊疗规范。

五

总结和展望