NMDAR-IgG 与 MOG-IgG阳性共存的成年患者的临床特征
随着对自身免疫性脑炎（AE）认识的深入和新型抗神经抗体不断被发现，很多抗体相关神经免疫综合征作为疾病实体获得确认。同时一些伴有多种抗神经抗体阳性或者表型重叠的AE病例引起了临床关注。
新型AE抗体与神经胶质细胞抗体重叠主要为抗NMDAR脑炎重叠中枢神经系统特发性炎性脱髓鞘病（CNS-IIDDs）相关抗体，而出现重叠CNS-IIDDs的相关抗体常见为MOG抗体和AQP4抗体。
NMDAR和MOG抗体双阳性在儿童中多见，而在成人中相对较少。很少有研究关注成人患者中NMDAR-IgG与MOG-IgG共存的患者的临床情况，导致对NMDAR-IgG与MOG-IgG共存的成人患者的独特表现了解甚少，本文分享一篇揭示成人患者中NMDAR-IgG与MOG-IgG共存的临床特征、MRI特征、治疗和预后的文章，以提供对该疾病的更深入理解和认识。
方法
从2017年6月至2021年12月，中南大学湘雅医院收集了11例NMDAR-IgG与MOG-IgG共存的成人患者。55例抗NMDAR脑炎患者和49例MOG-AD患者作为对照组。
结果
发病年龄为27岁（IQR 20-34）。癫痫和精神症状是主要症状。11例患者中有10例出现T2/FLAIR高信号异常，主要累及皮层、脑干和视神经。
与NMDAR IgG (+)/MOG IgG (-)组相比，NMDAR IgG (+)/MOG IgG (+)组表现出更多的共济失调症状（27.3% vs. 3.6%, P=0.037），而脑干（54.5% vs. 7.3%，P<0.001）和视神经（27.3% vs. 1.8%，P=0.011）的T2/FLAIR高信号病变更多，且MRI异常模式更多（90.9% vs. 41.8%，P=0.003）。
与NMDAR IgG (-)/MOG IgG (+)组相比，NMDAR IgG (+)/MOG IgG (+)组有更多的癫痫发作（72.7% vs. 24.5%，P=0.007）和精神症状（45.5% vs. 0，P<0.001）。
与纯抗NMDAR脑炎相比，NMDAR IgG (+)/MOG IgG (+)组更倾向于单独使用皮质类固醇治疗（63.6% vs. 20.0%，P=0.009），更容易复发（36.5% vs. 7.3%，P=0.028），且最后一次随访时的mRS评分较低（P=0.036）。
结论
NMDAR IgG (+)/MOG IgG (+)组的症状更类似于抗NMDAR脑炎，而MRI模式更类似于MOG-AD。对于具有非典型脑炎症状和幕下区域脱髓鞘病变的患者，可能需要同时检测NMDAR-IgG和MOG-IgG。
以下摘录文章重要内容，其余部分请参看原文：
诊断标准/纳入标准：
抗NMDAR脑炎的诊断基于脑炎的临床体征和CSF中存在针对NMDA受体GluN1亚基的IgG抗体，符合当前的诊断标准[2]。
MOG-AD的诊断如下：（1）单相或复发性急性视神经炎（ON）、急性播散性脑脊髓炎（ADEM）、和横贯性脊髓炎（TM）、脑炎或这些综合征的任何组合；（2）通过使用全长人MOG作为靶抗原的CBA在血清中检测到MOG-IgG；（3）影像学表现与CNS脱髓鞘一致；（4）合理排除其他疾病，如多发性硬化症（MS）和CNS感染性疾病。
抗NMDAR脑炎与MOG-IgG重叠的患者的纳入标准如下：（1）临床和/或磁共振成像（MRI）表现同时符合抗NMDAR脑炎和MOG-AD的诊断；（2）CSF NMDAR-IgG阳性和血清MOG-IgG阳性；（3）首次发病年龄≥16岁；（4）具有完整的临床和随访数据。
肿瘤筛查和CSF感染评估：
使用胸部/腹部/盆腔CT扫描、女性患者的盆腔超声检查或男性患者的睾丸超声检查进行肿瘤筛查。
对所有患者进行CSF感染评估。采用以下措施排除可能的感染病因：革兰染色和印度墨汁染色；需氧和厌氧细菌培养；分枝杆菌培养和抗酸杆菌染色；真菌培养；寄生虫特异性IgM和IgG；肠道病毒、EB病毒（EBV）、单纯疱疹病毒（HSV）1和2、水痘带状疱疹病毒或人类疱疹病毒6的聚合酶链反应（PCR）检测。在这些入组病例中未发现明确的感染证据。
抗体检测：
对每位入组患者进行标准检测策略。血清样本和/或CSF样本检测MOG-IgG、AQP4-IgG、NMDAR-IgG和其他AE相关抗体（LGI-1、CASPR2、AMPAR、GABABBR、IgLON5、DPPX、GAD65、SOX1、Hu、Yo、Ri、Ma2、CV2）。
治疗和预后分析：
疾病严重程度通过改良Rankin量表（mRS）评分在疾病高峰期、出院时和最后一次随访时进行评估。对于治疗方案，一线免疫抑制药物，包括静脉注射甲基强的松龙（IVMP）、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）和血浆置换（PLEX），单独或联合使用。利妥昔单抗或环磷酰胺作为二线免疫抑制药物。治疗选择、剂量和持续时间的决定基于治疗神经科医生的建议和患者的意愿。免疫抑制治疗的效果通过疾病高峰期和最后一次随访时的mRS评分进行评估，mRS评分至少变化1分被认为是对免疫抑制治疗有效的反应。
在合理和仔细排除潜在的感染病因和其他急性疾病后，复发的定义为由两名经验丰富的神经科医生在先前发作缓解或稳定后2个月后症状恶化或出现新症状。通过随后的门诊访问或电话访谈进行随访。
人口统计学数据：
这11例抗NMDAR脑炎合并MOG-IgG患者的首次发病中位年龄为27岁（IQR 20-34），中位住院时间为13天（IQR 10-23）。5例（45.5%）为女性，6例（54.5%）为男性。抗NMDAR脑炎和MOG-AD中，NMDAR-IgG与MOG-IgG重叠的检测频率分别为9.0%和9.6%。
临床数据：
11例患者中有9例（81.8%）有前驱感染，主要表现为头痛和发热。临床症状如下：癫痫发作（8/11，72.7%）、异常精神行为（5/11，45.5%）、语言功能障碍（3/11，27.3%）、意识障碍（3/11，27.3%）、视力受损（3/11，27.3%）、共济失调（3/11，27.3%）、感觉异常（2/11，18.2%）、肢体无力（2/11，18.2%）、尿失禁（1/11，9.1%）。无患者有肿瘤病史，也无患者入住重症监护室（ICU）。
实验室检查：
所有11例患者在疾病发作时均进行了腰椎穿刺。测量的颅内压为170 mmH2O（IQR 110-260），其中4/11（36.3%）患者高于200 mmH2O，白细胞（WBC）为8（IQR 0-30）×10^6/L，蛋白质为0.39（IQR 0.24-0.53）g/L。CSF NMDAR抗体滴度为1:10（IQR 1:3.2-1:32），血清MOG抗体滴度为1:32（IQR 1:10-1:100）。
MRI和脑电图（EEG）的变化：
所有11例患者在首次发作的急性期均进行了脑部MRI检查，10/11（90.9%）患者出现T2/FLAIR高信号异常，分布在皮层（8/11，72.7%）、脑干（6/11，54.5%）、视神经（3/11，27.3%）、基底节（3/11，27.3%）、脊髓（2/11，18.1%）、小脑（2/11，18.1%）和丘脑（2/11，18.1%）。此外，5/11（45.5%）患者的MRI变化涉及海马或颞叶。图1显示了抗NMDAR脑炎合并MOG-IgG患者的典型MRI图像。所有11例病例在首次发作的急性期均进行了EEG检查，显示非特异性慢波。4例有癫痫放电，表现为双侧额叶和颞叶区域的尖波或多尖波放电，EEG节律活动差。
图1：抗MNDAR和MOG IgG抗体共存患者的脑MRI图像
治疗：
11/11（100%）患者接受了一线免疫抑制治疗，无人使用二线免疫抑制治疗。免疫抑制治疗在疾病发作后中位14天（IQR 11-22）开始。治疗策略如下：一线治疗，包括单独使用IVMP（7/11，63.6%）、IVIG联合IVMP（3/11，27.3%）、PLEX和IVMP联合IVIG（1/11，9.1%）。疾病高峰期的mRS评分中位数为4（IQR 3-4），出院时显著下降至1（IQR 1-3）（P=0.004）。
随访：
患者从首次发病起随访18个月（IQR 12-24）。11例患者中有4例（36.3%）经历了至少一次复发；患者5在随访的第18个月复发，表现为头痛、癫痫发作和语言功能障碍，与首次发作相似。症状通过IVMP完全改善。患者7在随访的第10个月复发，表现为共济失调和新的脱髓鞘症状：视力下降；患者通过IVMP完全改善。患者8经历了两次复发，第一次复发发生在随访的第12个月，表现为癫痫发作和异常精神行为，与首次发作相同。症状通过IVMP显著改善。然后在随访的第36个月，患者8第二次复发，表现为癫痫发作和异常精神行为，经过IVMP和PLEX治疗后略有改善。患者10在随访的第11个月复发，表现为癫痫发作。症状与首次发作相同，经过IVMP治疗后完全改善。6例患者在长期随访期间进行了重复MRI扫描（6/11，54.5%），3例患者的随访影像学显著改善。最后一次随访时的mRS评分为0（IQR 0-1），所有患者预后良好。
本研究确定了三个主要发现。首先，NMDAR IgG (+)/MOG IgG (+)患者的临床表现似乎更类似于抗NMDAR脑炎的症状。脱髓鞘综合征发作（DSE）可能与脑炎症状同时或随后发生。其次，NMDAR-IgG与MOG-IgG共存的患者的典型MRI图像显示皮层和皮层下区域的广泛或多灶性脱髓鞘病变。NMDAR IgG (+)/MOG IgG (+)患者的影像学特征更类似于MOG-AD的MRI模式。第三，与NMDAR IgG (+)/MOG IgG (-)组相比，NMDAR IgG (+)/MOG IgG (+)组的复发频率更高，最后一次随访时的mRS评分较低。
最近的一项系统综述报告，CSF NMDAR-IgG (+)患者中， NMDAR-IgG和MOG-IgG双阳性的检测频率为0.07（95% CI，0.01-0.19），血清MOG-IgG (+)患者中为0.09（95% CI，0.02-0.19），这与我们的结果接近。NMDAR-IgG与MOG-IgG重叠的实际频率可能被低估，因为一部分疑似患者可能错过了完整的血清或CSF抗体检测。然而，双阳性NMDAR-IgG和MOG-IgG的比率相对较低，发生率不超过10%。
此外，大多数患者（10/11，90.9%）不仅经历了脑炎阶段，还同时或随后经历了脱髓鞘发作，这与之前的报告一致，而我们也注意到NMDAR IgG (+)/MOG IgG (+)组表现出脑炎症状，没有任何脱髓鞘发作的临床和/或MRI特征，并且该队列中的1例患者（1/11，9.1%）仅经历了癫痫发作，没有脱髓鞘事件。至于脱髓鞘事件，ON和脊髓炎在我们的成人患者组中相对常见，而ADEM是先前一项研究中7例抗NMDAR脑炎合并MOG-IgG儿童队列中最常见的脱髓鞘事件。对于表现出脱髓鞘症状和/或涉及白质、脑干或脊髓的幕下病变的抗NMDAR脑炎患者，应考虑MOG-IgG的联合检测。
NMDAR IgG (+)/MOG IgG (+)组与NMDAR IgG (+)/MOG IgG (-)组在治疗和预后方面的一些差异也值得注意。NMDAR IgG (+)/MOG IgG (+)组中单独使用IVMP的比率（63.6%）显著高于NMDAR IgG (+)/MOG IgG (-)组（20.0%），并且与NMDAR IgG (-)/MOG IgG (+)组（65.3%）极为相似。所有三组在随访期间对免疫治疗均有良好的反应和良好的长期预后。然而，经过一定时间的随访后，NMDAR IgG (+)/MOG IgG (-)组的mRS评分高于NMDAR IgG (+)/MOG IgG (+)组和NMDAR IgG (-)/MOG IgG (+)组。我们假设MOG-IgG阳性的发生意味着更好的功能预后，因为根据之前的报告，MOG-AD对类固醇敏感。NMDAR IgG (+)/MOG IgG (+)组的复发率显著高于NMDAR IgG (+)/MOG IgG (-)组，但该值接近NMDAR IgG (-)/MOG IgG (+)组的复发率。因此，我们推测血清MOG-IgG的存在可能促进抗NMDAR脑炎的复发。
目前，抗NMDAR脑炎与MOG-IgG重叠的机制仍不清楚。NMDAR和MOG可以共存于少突胶质细胞上。同时或顺序刺激这两种抗原可能是NMDAR-IgG和MOG-IgG共存的原因。先前的研究表明，MOG-AD中NMDAR-IgG的比例（11.9%）高于抗NMDAR脑炎中MOG-IgG阳性的比例（2%），这表明MOG-AD相关的少突胶质细胞损伤可能更容易导致NMDAR的继发性损伤。然而，这两种抗体在整个疾病过程中的各自作用尚未完全确定。
结语
该研究揭示了NMDAR IgG (+)/MOG IgG (+)组的临床症状更类似于抗NMDAR脑炎，而其MRI变化更类似于MOG-AD的MRI表现，表现为皮层和皮层下区域的广泛或多灶性脱髓鞘病变。与NMDAR IgG (+)/MOG IgG (-)组相比，NMDAR IgG (+)/MOG IgG (+)组的复发频率更高，最后一次随访时的mRS评分较低，表明早期开始和适度延长免疫治疗的必要性。对于具有非典型脑炎症状和幕下区域脱髓鞘病变的患者，可能需要同时检测CSF和血清中的NMDAR-IgG和MOG-IgG。