LEMS综合征的诊断及治疗

流行病学

LEMS的患病率为2.7~3.4/1,000,000，在SCLC患者中总体患病率更高，接近3%-4%。

LEMS在任何年龄段均可发病，NT-LEMS中，发病年龄呈双峰分布，首次发病的高峰出现在35岁左右，患者多为女性；第二个更高的发病高峰出现在60岁。在P-LEMS中，既往报道最年轻的SCLC-LEMS患者是35岁，几乎所有的SCLC-LEMS患者都有吸烟史，且患者多为男性。儿童LEMS相关的病例也有报道，从9岁开始发病，其表现与成人相似，也是近端腿部肌肉无力，具有典型的电生理特征和VGCC抗体阳性。

致病机制

钙离子通道蛋白（voltage-gated calcium channel，VGCC）位于突触前膜，在感知突触前质膜的去极化后负责钙内流。目前发现多种VGCC类型，包括P/Q-，N-，L-，R-，T-型VGCC，其中P/Q-型、N-型，R-型VGCC广泛存在于神经系统中，参与神经递质的传递和释放，其中神经肌肉接头处的乙酰胆碱释放主要依赖于P/Q型VGCC。

正常状态下，神经冲动触发钙离子通过VGCC内流，促使乙酰胆碱释放至突触间隙，激活肌肉收缩。

LEMS患者体内产生VGCC抗体，尤其是P/Q型钙离子通道抗体。这些抗体攻击神经末梢的钙离子通道，导致钙离子内流减少，阻止乙酰胆碱的释放，从而导致神经肌肉接头传递功能障碍（图1）。

图1.LEMS综合征致病机制示意图

临床表现

表1.LEMS在不同时期各症状发生频率

LEMS诊断与鉴别诊断

表2.LEMS诊断标准

由于该病的罕见性，大约50%-60%的患者会被误诊，最常被误诊为的疾病是重症肌无力（MG），两者可通过临床表现或实验室检查来鉴别。

LEMS中，肌无力通常从腿部开始，并向颅内方向扩散，而MG通常表现为眼外肌或延髓肌受累，并以相反方向扩散。腱反射缺失和自主神经功能障碍也与MG的诊断不符。

在大多数情况下，电生理检查和血清学检查可以轻松区分这两种肌无力综合征。使用高频重复刺激时，LEMS患者相比MG患者波幅显著增加，一般可超过60%（图2）。

图2.LEMS和MG电生理学检查差异

LEMS与肿瘤

图3. SCLC-LEMS与SCLC的生存曲线图

LEMS相关抗体

P/Q型VGCC抗体与LEMS的病理生理直接相关，能在90%以上的LEMS患者血液中检测到，SCLC-LEMS患者中检出比例更高，少数健康人或者其他自身免疫相关性疾病患者的血液中亦可检测到此抗体。同步结合临床症状，该抗体对LEMS具有较大的辅助诊断价值。

既往文献报道，抗SOX-1抗体在64%的P-LEMS患者和0%-5%的NT-LEMS患者中检出，该抗体对P-LEMS和NT-LEMS的鉴别诊断具有重要价值。

LEMS的治疗

LEMS治疗选择可分为三类：对症药物、肿瘤治疗和免疫抑制剂治疗（图4）。3,4-二氨基吡啶（3,4-DAP）通常作为初始治疗的推荐药物。3,4-DAP 是钾通道阻滞剂，可延长突触前神经末梢去极化，从而增加钙通过VGCC内流，最终导致乙酰胆碱释放增加，促进肌肉收缩。

伴发肿瘤的LEMS患者需要进行肿瘤治疗。如果患者肌肉无力症状严重，应进行免疫治疗。急性期选择IVIG和血浆置换，长期治疗使用类固醇和免疫抑制剂。乙酰胆碱酯酶抑制剂，如吡啶斯的明，通常作为单药治疗LMES效果不佳，可联合3,4-DAP一起使用。