深度解读多发性硬化治疗双重突破： 从复发控制到全病程神经保护 口服新药Tolebrutinib开启疾病修饰治疗新纪元

2025年3月和2025年4月，《新英格兰医学杂志》（NEJM）连续发表两项重磅研究（GEMINI1/2[1]与HERCULES[2]试验），针对多发性硬化（MS）两大核心亚型——复发型MS（RMS）与非复发型继发进展型MS（NR-SPMS），系统评估口服布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂Tolebrutinib的治疗价值。这两项研究不仅填补了NR-SPMS的治疗空白，更颠覆了MS治疗领域"重外周免疫、轻中枢保护"的传统范式，开创了全病程神经保护的新纪元。

1. 疾病异质性

1) RMS：以急性复发为特征，现有药物控制外周免疫，但无法阻止脑内慢性炎症导致的神经损伤。

2) NR-SPMS：无临床复发，但残疾持续加重，与中枢神经系统（CNS）内小胶质细胞和B细胞活化相关，此前无任何获批治疗手段。

2.现有药物局限性

多数单克隆抗体及免疫调节剂难以穿透血脑屏障（BBB），无法靶向CNS内炎症微环境，导致神经保护效应不足。

1.中枢抗炎：作为高BBB渗透性小分子药物，可直接抑制CNS内小胶质细胞及B细胞的异常活化，阻断神经轴索损伤的核心通路。

2.外周调控：调节外周B细胞迁移能力，打破"外周-CNS"炎症循环，实现免疫稳态的双重控制。

1.研究设计与人群:

III期双盲、安慰剂对照试验，纳入1131例NR-SPMS患者，随机分配至Tolebrutinib组（60mg/日，754例）或安慰剂组（377例），中位随访133周。主要终点为确认残疾进展（CDW）发生率。

2.研究结果：

主要终点：Tolebrutinib组残疾进展显著延缓（图1）。

注：CDW=确认残疾恶化；CDI=确认残疾改善

图1：残疾进展与改善的累积发生率（HERCULES试验）

关键次要终点：

1) 在T2加权MRI的临床研究中，Tolebrutinib组与安慰剂组相比显著降低了新发或扩大病灶的年化率（图2）。

图2：T2加权MRI新发或扩大病灶的年化率

图3：脑体积变化百分比（从第6个月至试验结束）

1.研究背景与设计

在RMS患者中对比Tolebrutinib与一线药物特立氟胺。该III期双盲试验纳入1873例RMS患者，比较Tolebrutinib（60mg/日）与特立氟胺（14mg/日）。主要终点为年复发率（ARR）。

2.研究结果：

1) 复发控制：两者疗效相当

GEMINI1：Tolebrutinib组ARR为0.13，特立氟胺组为0.12（率比1.06,P=0.67）；GEMINI2：两组ARR均为0.11（率比1.00,P=0.98）。

结论：Tolebrutinib在减少复发频率上未显著优于特立氟胺。

2) 残疾进展：Tolebrutinib呈趋势性获益，但由于主要终点未达标，因此次级终点未通过正式统计学检验，仅为探索性趋势。

1.治疗范式转型

从单纯复发控制转向"外周免疫-CNS保护"双重干预，Tolebrutinib填补进展期MS治疗空白。

2.个体化治疗路径

RMS患者可早期启用中枢保护药物，NR-SPMS患者首次获得疾病修饰治疗选择。

3.联合治疗前景

与传统免疫抑制剂联用可能实现"复发预防+神经修复"协同效应，需进一步探索最佳方案。

Tolebrutinib的问世标志着MS治疗从“控制复发”迈向“全病程神经保护”。对于NR-SPMS患者，这是首个带来明确获益的希望；对于RMS患者，其潜在的神经保护作用为优化治疗策略提供了新方向。期待进一步研究推动精准治疗，让更多患者受益。

参考文献：

[1] Oh J, Arnold DL, Cree BAC, et al. Tolebrutinib versus Teriflunomide in Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2025; 392(19): 1893-1904.   doi: 10.1056/ NEJMoa2415985

[2] Fox RJ, Bar-Or A, Traboulsee A, et al. Tolebrutinib in Nonrelapsing Secondary Progressive Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2025;392(19): 1883-1892. doi: 10.1056/ NEJMoa2415988