重症肌无力关爱日丨抗体聚类分析和临床相关性分析

在一名患者身上可以检测到各种致病性自身抗体，与单一抗体相比，致病性和共病性略有改变，在重症肌无力（MG）患者中也观察到了这种现象。基于此，该文章旨在探讨MG患者的自身抗体簇及其与临床特征的相关性。

研究团队，对664名MG患者的病历进行了审查。选择指南推荐检测的五种自身抗体（AChR、MuSK、titin、RyR和LRP4）进行聚类分析。比较各组之间的各种临床表现。在没有事先聚类的情况下，还对个体自身抗体和临床表现之间以及美国重症肌无力基金会（MGFA）临床分型的不同亚型之间的单独关联进行了分析。

以下是具体研究内容，小编着重转述MG患者基础信息、聚类分析结果及各临床特点的相关性。

分析了2020年9月至2023年2月期间就诊的644例符合国际诊断标准的中国MG患者的病历资料。每位患者均由经验丰富的临床医生根据典型临床特征及药理学、电生理学和血清抗体检测结果确诊。

MG的诊断基于以下标准：（a）波动性和疲劳性肌肉无力，以及（b）以下测试的至少两项阳性结果：血清抗体检测、新斯的明测试和重复神经刺激（RNS）测试。至于血清抗体滴度，仅考虑AChR+、MuSK+和LRP4+抗体，AChR Ab≥0.45 nmol/L或LRP4-Ab≥0.21 nmol/L被定义为阳性。

纳入标准：（1）年龄≥10岁，性别不限；（2）MG诊断明确；（3）检测了抗AChR、抗MuSK、抗titin、抗RyR和抗LRP4五种抗体。

排除标准：（1）女性妊娠；（2）严重心肺功能不全；（3）影响日常生活能力的严重疾病后遗症；（4）临床资料不完整。  

患者临床特征信息记录：性别、年龄、重症肌无力定量评分表（QMG）评分、病程（单位：月）、MGFA分类、抗体阳性情况（抗AChR、抗MuSK、抗titin、抗RyR和抗LRP4抗体）、出现并发症情况、胸腺瘤、胸腺异常、高血压、糖尿病、恶性肿瘤、心脑血管病、甲状腺功能障碍、皮肤病、眼疾、结缔组织病。

2.1 患者群体总体特征

总共分析了664名中国MG患者。其中352人（53.01%）为女性，312人（46.99%）为男性。发病年龄为10至92岁，从发病到纳入的平均病程为21（0.13-480）个月。诊断时的中位QMG评分为8（0-32）。

根据MGFA分型，IIa型占比最高（265例，39.91%），其次为I型（140例，21.08%）。

2.2 自身抗体簇及其在临床表现中的差异

使用聚类分析，644名患者根据自身抗体分为两个不同的聚类。

聚类1：包含485例患者，以RyR-（95.26% vs. 73.74%，p < 0.001）、titin-（100% vs. 0，p < 0.001）和AChR-（33.20% vs. 2.79%，p < 0.001）为主。阴性抗体更多。

聚类2：包含179例患者，以RyR+（26.26% vs. 4.74%，p < 0.001）、titin+（100% vs. 0，p < 0.001）和AChR+（97.21% vs. 66.80%，p < 0.001）为主。阳性抗体更多。

聚类后抗体特点：

(1) titin抗体，聚类1所有病例均为阴性，聚类2均为阳性。

(2) 与聚类2相比，聚类1的MuSK+频率较高（2.27% vs. 0%，p = 0.042），但差异远小于其他三种抗体（p < 0.001）。剔除MuSK后聚类结果不变，表明MuSK对聚类无影响。  

聚类后性别、年龄、QMG评分特点：

(1) 聚类1女性比例较高（55.67% vs. 44.33%，p = 0.024），而聚类2男性比例较高（53.89% vs. 46.11%，p = 0.024）。

(2) 与聚类1相比，聚类2的发病年龄（65岁 vs. 52岁，p < 0.001）和QMG评分（10 vs. 7，p = 0.002）显著增高。

聚类后MGFA分类和出现并发症情况特点：

(1) MGFA分型中，聚类1的I型比例高于聚类2（24.95% vs. 10.56%，p < 0.001），而IIIb型（8.45% vs. 13.89%，p = 0.035）和IVb型（3.51% vs. 8.38%，p = 0.009）比例较低。

(2) 聚类1的并发症比例显著低于聚类2（49.69% vs. 67.60%，p < 0.001）。聚类1高血压、糖尿病、心脑血管疾病和眼部疾病发生率更低。结果表明，AChR+、RyR+和titin+患者更易罹患上述四种疾病。

总体而言，聚类2对患者更为不利。

2.3 个体自身抗体与临床表现的关系

个体自身抗体与临床表现的不同关联，结果如下所示。

（1）男性更易出现AChR+和titin+。

（2）年龄越大，AChR+、RyR+和titin+风险越高。

（3）病程越长，AChR+风险越高（AChR IgG浓度与病程呈正相关）。

（4）AChR+与胸腺瘤、高血压、糖尿病和心脑血管疾病呈正相关。

（5）RyR+患者的胸腺瘤、高血压和糖尿病风险增加。

（6）Titin+患者的高血压、糖尿病、心脑血管疾病和眼疾风险更高。

（7）未发现抗MuSK抗体与任何临床表现的关联。  

分析了不同临床表现之间的关联，结果如下所示。

（1）高血压与糖尿病、心脑血管疾病、甲状腺功能障碍、皮肤病和眼部疾病呈正相关。

（2）恶性肿瘤与心脑血管疾病和甲状腺功能障碍呈正相关。

（3）心脑血管疾病与皮肤病和眼疾呈正相关。

（4）结缔组织病与恶性肿瘤、心脑血管疾病、甲状腺功能障碍和皮肤病呈正相关。

（5）心脑血管疾病与胸腺瘤呈负相关。

2.4 MGFA亚型之间的差异

不同MGFA亚型在AChR（p < 0.001）、MuSK（p < 0.001）、titin（p < 0.001）、并发症（p < 0.001）、胸腺瘤（p < 0.001）和高血压（p = 0.041）方面存在显著差异。

从I型至V型疾病进展中抗体的变化如下。

（1）随着病情加重，AChR变化不显著。

（2）MuSK+病例总数较少（n = 11），且全部分布于b亚型（IIb = 7，IIIb = 3，IVb = 1），比例呈下降趋势。

（3）IVa型未发现RyR阳性，但其比例从I型至IIIb型呈上升趋势，并在IVb和V型继续增加。

（4）Titin阳性比例总体呈上升趋势。  

进一步分析了a亚型（IIa + IIIa + IVa）与b亚型（IIb + IIIb + IVb）、I型与其他亚型的多项临床参数差异。

（1）a亚型与b亚型在MuSK+（0 vs. 6.43%，p < 0.001）和共存心脑血管疾病（8.57% vs. 15.79%，p = 0.013）方面差异显著，即b亚型MuSK+及心脑血管疾病发生率更高。

本研究首次通过聚类分析评估MG患者的临床表现，将患者分为两大类并纳入重症肌无力抗体分析。

聚类1患者年龄较大，QMG评分和并发症发生率较高，尤其是高血压、糖尿病、心脑血管疾病和眼部疾病。个体抗体分析显示，男性病例更有可能是AChR+和titin+，年龄较大与AChR+、RyR+和titin+有关。在MGFA亚型中，随着MG严重程度从I型增加到V型，AChR+、RyR+和titin+的比例在IIa期达到峰值。MuSK+患者相对罕见，主要存在于b亚型组。与a型患者相比，b型患者的MuSK+患病率更高，心脑血管疾病发病率也更高。

titin+、AChR+和RyR+患者更易合并胸腺瘤，这三种抗体均与高血压和糖尿病风险增加相关。高血压和糖尿病是MG患者的重要风险因素，MG患者需监测血压和血糖，早期识别和治疗相关并发症，特别是老年患者，并尽早采取正确有效的治疗措施。