阿尔茨海默病体液标志物临床应用中国指南（2024版）核心解读：精准诊断新纪元已至！
血液标志物有望成为社区筛查利器
2024年最新发布的《阿尔茨海默病体液标志物临床应用中国指南》为AD的早期筛查、精准诊断和疾病管理带来了重要突破。该指南凝聚国内40余位权威专家共识，基于GRADE系统形成24条核心推荐意见，首次系统规范了脑脊液、血液等体液标志物的临床应用路径。本文将提炼指南精华，帮助临床医生快速掌握关键要点。
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体液标志物的临床价值：
从辅助诊断到疾病管理
阿尔茨海默病（AD）是我国老龄化社会面临的重大挑战，目前我国60岁以上AD患者约983万，2015年社会经济成本已达1.03万亿元。早期识别和干预是AD诊治的关键，但传统诊断方法在主观认知下降（SCD）或轻度认知障碍（MCI）阶段面临困难。
随着靶向Aβ单抗药物上市，AD进入疾病修饰治疗时代，精准诊断需求日益迫切。体液标志物（脑脊液、血液等）作为AD生物标志物的重要类型，具有微创、可重复、多维度等优势，在AD的筛查、诊断、分期、进展预测及临床试验中扮演核心角色。
指南明确体液标志物四大核心价值：
筛查：识别高风险人群
诊断：实现早期精准分型
分期：评估病理进展阶段
预测：预判疾病转归轨迹
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标志物分类：从病理机制到临床应用
根据病理机制，体液标志物可分为三类：
(1) AD核心标志物（特异性病理）
● Aβ病理标志物：Aβ42降低、Aβ42/40比值降低
● Tau病理标志物：p-tau181、p-tau217、p-tau231升高
(2) 非特异性病理生理标志物
● 神经变性：NfL（神经丝轻链蛋白）
● 胶质激活：GFAP（胶质纤维酸性蛋白）
● 炎症反应：t-tau（总tau蛋白）
(3) 非AD共病理标志物
● 血管损伤标志物
● α-突触核蛋白标志物
根据体液来源：
● 脑脊液（CSF）：直接反映中枢病理，诊断金标准（推荐等级1A）
● 血液（血浆/血清）：无创便捷，适合社区筛查
● 其他体液（唾液、泪液、尿液）：研究初期，证据有限（推荐等级2C）
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诊断路径：CSF仍是金标准，
血液筛查崭露头角
CSF标志物：诊断基石
● 强推荐（1A）：
✔ 单独Aβ42诊断AD（AUC=0.94）
✔ 联合检测优于单项：Aβ42/40、Aβ42/p-tau181比值诊断性能更优
✔ p-tau181、p-tau217、p-tau231诊断价值明确
● 专家共识：拟诊AD患者应常规检测CSF
血液标志物：筛查先锋
● 诊断价值（1B）：
✔ 血浆Aβ42/40比值、p-tau181、p-tau217可辅助诊断
✔ 联合临床信息（年龄、APOE基因型等）可提升准确性
● 筛查价值（1B）：
✔ 血浆Aβ42/40、p-tau181、p-tau217适用于社区大规模筛查
✔ 创新策略：采用“两步法”预筛（基于p-tau217+年龄+APOE分层），可减少61%-86%的CSF检测
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分期与预测：动态监测疾病轨迹
ATN分期系统（基于CSF/血液）
● A（Amyloid）：Aβ42/40比值降低
● T（Tau）：p-tau升高
● N（Neurodegeneration）：t-tau或NfL升高
AD病理四阶段
分期 | 标志物特征 |
初始期 | Aβ42/40↓、p-tau217↑、p-tau231↑、p-tau181↑ |
早期 | + p-tau205↑ |
中期 | + MTBR-tau243↑（CSF） |
晚期 | + 非磷酸化tau↑ |
进展预测标志物
● CSF预测价值（2B）：
✔ Aβ42/40：预测10年以上远期风险
✔ p-tau：预测10年内近期风险
✔ Aβ42/p-tau比值：综合预测近远期风险
● 血液预测标志物（1B）：
✔ 血浆p-tau181、p-tau217、Aβ42/40可预测进展风险
✔组合使用可提升准确性（如p-tau181+p-tau217+Aβ42/40的AUC=0.87）
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临床试验应用：优化入组与疗效评估
受试者筛选
● CSF标志物（1A）：确认病理分型，筛选潜在获益者
● 血液标志物（1A）：预筛排除非AD病理患者，提高入组效率
●案例：Lecanemab III期试验用CSF Aβ替代Aβ-PET；Donanemab试验采用血浆p-tau181预筛。
疗效监测
● CSF标志物（2B）：评估靶点作用（如Aβ、tau、NfL变化）
● 血液标志物：监测生物学效应（如p-tau181、GFAP动态变化）
● 专家共识：体液标志物可作为次要终点，但不作为关键试验主要终点
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未来展望：分层诊疗与精准干预
随着检测技术革新（如Simoa、IP-MS），体液标志物应用将更趋普及：
(1) 社区层面：血液标志物+神经心理测评初筛
(2) 认知中心：CSF/PET确诊+分期
(3) 治疗监测：动态检测标志物变化
需注意的挑战：
● 假阳性/假阴性风险评估
● 检测标准化和质控体系建立
● 共病及药物干扰研究
本土数据支持：中国COAST队列证实，CSF Aβ42在AD发病前18年即出现变化，早于临床症状和海马萎缩。
指南核心推荐速查表
强推荐（1级） | 弱推荐（2级） | |
诊断 | CSF Aβ42、Aβ42/40、p-tau系列（1A） | CSF Aβ42/38（2B） |
血浆Aβ42/40、p-tau181/217（1B） | ||
筛查 | 血浆Aβ42/40、p-tau181/217（1B） | + MTBR-tau243↑（CSF） |
分期 | CSF/血浆ATN分期（1A） | p-tau217单独分期（2B） |
预测 | 血浆p-tau181/217、Aβ42/40（1B） | CSF Aβ42/p-tau比值（2B） |
唾液/尿液标志物 | — | 证据有限（2C） |
（来源：根据指南24条推荐意见整理）
结语
2024版指南标志着中国AD诊疗进入体液标志物驱动的精准时代。血液标志物的崛起将重塑社区筛查路径，而CSF联合检测仍是诊断分型的基石。未来需进一步推动检测标准化、开展真实世界研究，并探索多维度整合诊断模型。
规范采集样本，善用标志物组合，让AD无处遁形。
海默医学是一家专注于神经医学、老年医学的第三方特检实验室，可为临床提供脑脊液和血液AD生物标志物检测：
参考文献：
国家卫生健康委能力建设和继续教育中心，中国神经科学学会，衰老标志物联合体,等. 阿尔茨海默病体液标志物临床应用中国指南（2024版）. 中华医学杂志，2024，104(35):3292-3306. DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20240523-01174