TDP-43蛋白病：从分子病理到临床诊断的进展

图1 | 来自A型FTLD-TDP患者的TDP-43淀粉样纤维的冷冻电镜结构。  

a，三名A型FTLD-TDP患者前额叶皮层中TDP-43纤维的冷冻电镜图谱，显示为垂直于螺旋轴的中心切片。GRN表示携带与A型FTLD-TDP相关的GRN突变的个体。比例尺为25 Å。  

b，TDP-43结构域组织的示意图。显示了与疾病相关的磷酸化位点。黑色线条表示形成有序纤维折叠的区域。NLS代表核定位信号。  

c，纤维折叠中二级结构元件的氨基酸序列比对。箭头表示β链。  

d，以高（灰色）和低（黄色）等高线水平显示的冷冻电镜图谱以及原子模型，展示的是垂直于螺旋轴的单个TDP-43分子。  

以下是主要的 TDP-43 蛋白病，分别详细介绍：

1.   额颞叶变性伴 TDP-43 病理 (FTLD-TDP)

概述：这是额颞叶痴呆中最常见的病理亚型（约占 FTLD 病例的 50%）。其特点是 TDP-43 蛋白异常聚集主要集中在大脑的额叶和颞叶皮层，导致这些区域进行性萎缩。临床表现以人格、行为和语言障碍为主。

主要临床综合征：

行为变异型额颞叶痴呆（bvFTD）：核心症状是显著的人格改变、行为失控、情感淡漠、同理心丧失、执行功能障碍、刻板行为、饮食习惯改变等。

语义性痴呆（SD）：进行性丧失词语和物体意义的知识（语义记忆丧失），语言流畅但空洞，命名困难，物体识别障碍。

进行性非流利性失语(PPA)：语言表达费力、不流畅、语法错误、构音障碍，理解能力相对保留。

遗传因素：部分 FTLD-TDP 病例有家族史，主要致病基因包括 C9orf72 (六核苷酸重复扩增), GRN (颗粒蛋白前体基因), VCP (缬酪肽包含蛋白基因) 等。

2.   肌萎缩侧索硬化症 (ALS)

概述：ALS 是一种选择性累及上下运动神经元的进行性神经退行性疾病，导致肌肉无力、萎缩、痉挛，最终瘫痪和呼吸衰竭。绝大多数散发型 ALS (约 97%) 和相当一部分家族性 ALS 病例 (主要是 C9orf72, SOD1 除外) 的病理特征是运动神经元内出现 TDP-43 阳性包涵体。因此，TDP-43 病理是 ALS 的核心病理标志。

临床表现： 起病隐匿，表现为进行性加重的肢体无力、萎缩（下运动神经元损害）和肌张力增高、腱反射亢进、病理征阳性（上运动神经元损害），可伴有球部症状（构音障碍、吞咽困难）。部分患者（约 15%）会发展出明显的额颞叶痴呆症状（ALS-FTD）。

病理特征：TDP-43 包涵体主要存在于脊髓前角运动神经元、脑干运动神经核（如舌下神经核）以及大脑皮层运动区和额颞叶皮层的神经元胞质中。形态包括圆形包涵体、线状包涵体、核内包涵体（较少见）等。脊髓运动神经元丢失和皮质脊髓束变性是其典型病理变化。

与FTLD-TDP的联系：ALS 和 FTLD-TDP 在临床（部分 ALS 患者有痴呆，部分 FTLD 患者有运动神经元病症状）、病理（TDP-43异常聚集）、遗传（共享 C9orf72等基因突变）上存在显著的交叉重叠，被认为是同一疾病谱系（TDP-43 蛋白病谱系）的两端。

3. 边缘主导年龄相关TDP-43脑病

(Limbic-predominant Age-related TDP-43 Encephalopathy - LATE)

概述：LATE是一个相对较新（2019年正式命名）但非常重要的概念。它特指在高龄老年人（通常 >80 岁）中常见的一种 TDP-43 蛋白病，其病理变化主要累及边缘系统（海马、杏仁核、内嗅皮层等），常与阿尔茨海默病病理（Aβ斑块、神经原纤维缠结）或其他病理共存。LATE 被认为是导致老年人认知功能下降（特别是遗忘型认知障碍，类似阿尔茨海默病）的一个重要独立因素。

临床表现：主要表现为遗忘型轻度认知障碍或痴呆，记忆障碍（尤其是情景记忆）是核心症状，与阿尔茨海默病早期表现非常相似。进展通常较缓慢。

病理特征：TDP-43 病理主要局限于边缘系统，尤其是海马和内嗅皮层。

LATE解释了为什么很多高龄老人有显著的记忆障碍，但尸检时阿尔茨海默病病理相对较轻。它强调 TDP-43 病理在老年痴呆中的重要作用，尤其是在“纯阿尔茨海默病病理”解释不了的病例中。

4. 其他相关的TDP-43蛋白病

ALS-FTD (肌萎缩侧索硬化症-额颞叶痴呆)：这是 ALS 和 FTLD-TDP 的叠加综合征。患者同时具有明确的运动神经元病症状（符合 ALS 诊断）和显著的额颞叶痴呆症状（符合 FTD 诊断）。这是TDP-43蛋白病谱系中重叠型的代表，与C9orf72基因突变高度相关。

海马硬化伴TDP-43病理：海马硬化是指海马神经元严重丢失和胶质增生。在无阿尔茨海默病典型病理或伴随 LATE-NC 的老年人中，海马硬化常伴有 TDP-43 病理（通常符合 LATE-NC 2或3期），是导致严重遗忘症状的重要原因。

某些遗传性包涵体肌病：如由VCP基因突变引起的包涵体肌病伴早发性Paget病和额颞叶痴呆。患者肌肉和脑中均可见TDP-43阳性包涵体（对应 FTLD-TDP 的 D 型）。

极少数阿尔茨海默病病例： 虽然 AD 的核心病理是 Aβ和 tau，但有一部分 AD 患者（尤其是高龄者）的脑中也会检测到 TDP-43 病理（通常累及边缘系统，与 LATE 模式相似），这可能加重了患者的认知损害。

慢性创伤性脑病：在部分CTE病例中（特别是较晚期），除了特征性的tau病理外，有时也能观察到 TDP-43 病理的存在，提示TDP-43异常也可能参与创伤相关的神经退行过程。

◆ 总结表格：主要 TDP-43 蛋白病的核心特征

◆ 重要提示：

TDP-43病理是核心标志，但非唯一病因：虽然这些疾病共享 TDP-43 病理特征，但它们的触发因素、具体发病机制、受累脑区和临床表现各有不同。TDP-43异常是这些疾病神经退行性变过程中的关键环节和共同通路。

共存现象常见：特别是在高龄个体中，多种神经退行性病理（如 AD病理、TDP-43病理、α-突触核蛋白病理、脑血管病）常共存，共同导致认知和运动功能下降。

诊断挑战：目前TDP-43病理的明确诊断主要依靠死后脑组织尸检。生前诊断主要依靠临床表现、神经影像学（MRI, PET）和生物标志物（脑脊液、血液中的神经丝轻链 NfL 等对神经损伤有提示作用，但尚无特异性的TDP-43生物标志物用于临床）进行综合判断。LATE 的诊断标准更是基于病理。

1. 病理传播模式  

○ ALS：运动皮层→脊髓→脑干/额颞叶 → 肌无力→呼吸衰竭  

○ bvFTD ：前额叶/颞极 → 执行功能障碍、行为异常  

○ LATE：海马/内嗅皮层 → 记忆衰退  

2. 分子致病机制  

○ 功能丧失（LOF）：核内TDP-43缺失 → RNA剪接失调 → 隐秘外显子插入（如STMN2、UNC13A基因）→ 蛋白表达障碍。  

○ 功能获得（GOF）：胞质聚集体直接毒性 → 线粒体功能障碍、细胞骨架破坏、神经炎症。  

○ LOF与GOF形成恶性循环，加速神经元变性。

1. 核质转运异常：TDP-43异常胞质移位。  

2. 相离与构象转变：  

○应激颗粒（SGs）内发生 相内分相（intra-condensate demixing）  

○ CTD结构域 α螺旋→β折叠 → 不可逆聚集体形成。

3. 清除功能障碍：  

○聚集物累积→ 隔离自噬接头蛋白（如SQSTM1/p62）→ 抑制清除途径（蛋白酶体/自噬）→ 恶性循环。

图2 | 在遗传/环境因素下，TDP-43（红色）异常移位至胞质，长期聚集干扰细胞功能（如SQSTM1隔离）。正常状态下可通过自噬等清除少量聚集物，但持续积累将导致神经元变性。早期干预核定位可能阻止细胞死亡。  

EVs的双重角色：  

○ 保护性：EV分泌TDP-43减轻细胞内聚集（抑制EV分泌加重表型，促进分泌可改善生存率）。  

○ 传播性：EV作为"特洛伊木马"，经网格蛋白内吞将病理TDP-43递送至受体细胞。  

胶质细胞的关键参与：  

○ 小胶质细胞（C9orf72/GRN突变）→ 吞噬功能受损 → EVs清除障碍。  

○ 星形胶质细胞来源EVs（SLC1A3+/TMEM119+）含高TDP-43 → 促炎因子（如TNF-α）增强EV摄取，加速传播。  

未被指南常规采纳的原因：  

1. 标准化缺失：检测阈值未统一（如Simoa、MDS），缺乏多中心验证。  

2. 灵敏度局限：CSF侵入性强；血液标志物浓度低（如TDP-43）。  

3. 病理异质性：FTLD亚型（A-E）沉积形态多样，单一标志物覆盖不足。  

未来方向：  

○ 早期诊断：肌肉pTDP-43、HDGFL2优于传统标志物（如神经丝蛋白）。  

○ 治疗监测：靶向TDP-43疗法（如单抗ACI-6677）需生物标志物评估靶点参与度。  

○ 无创技术：血液/视网膜成像等微创检测开发。  

深入解析TDP-43蛋白病的聚集机制（核质转运异常、相分离、构象转变）、传播途径（EVs介导、胶质细胞参与）及 LOF/GOF致病循环，是开发干预策略的基础。尽管生物标志物临床转化面临标准化挑战，肌肉pTDP-43、体液TDP-43相关分子（如TDP-43、外泌体TDP-43）及EV分析技术有望推动早期诊断、精准分型及靶向治疗监测。