重新认识VGKC抗体：从诊断误区到精准医疗的转变

在神经免疫学领域，关于电压门控钾通道（VGKC）抗体的认知已发生重大变革。本文结合最新研究证据，梳理 VGKC 抗体检测的临床意义演变，探讨如何优化相关疾病的诊断与治疗策略。

VGKC抗体最初被认为与多种神经系统综合征相关，包括边缘性脑炎、局灶性癫痫、Morvan综合征和神经性肌强直等。传统检测方法使用放射免疫分析法检测VGKC复合体抗体，这种方法曾被认为是诊断相关自身免疫性疾病的重要工具。

然而，随着研究的深入，科学家们发现VGKC抗体实际上针对的是与钾通道相关的蛋白质，而非钾通道本身。2016年的突破性研究发现，大多数具有临床意义的VGKC抗体实际上是针对两种特定蛋白：富含亮氨酸胶质瘤失活蛋白1(LGI1)和接触蛋白相关蛋白2(CASPR2)。

图1：致病性抗体（紫色）结合LGI1和CASPR2的细胞外结构域，可引发特征性综合征（如面臂肌张力障碍性癫痫），多见于60岁以上男性，对免疫治疗反应显著，且与特定人类白细胞抗原（HLA-DRB107:01与LGI1相关，HLA-DRB111:01与CASPR2相关）关联密切；非致病性抗体（红色）多结合VGKC的细胞内结构域，即“双阴性VGKC抗体”，可见于癫痫、痴呆、原发性精神疾病等，无明确免疫治疗反应或HLA关联。

根据最新分类，VGKC抗体阳性患者分为三类，临床特征与治疗反应差异显著^[1]：

❶LGI1抗体阳性：典型表现为边缘性脑炎，约50%患者出现特征性的面臂肌张力障碍发作(FBDS)，60%伴有低钠血症。MRI常显示内侧颞叶T2高信号。这类患者对免疫治疗反应良好。

❷CASPR2抗体阳性：临床表现更为多样，可累及中枢和周围神经系统，多见于老年男性(80-90%)。约20-50%患者伴有胸腺瘤，尤其是Morvan综合征和神经性肌强直患者。

❸ 双阴性VGKC抗体：即VGKC阳性但LGI1和CASPR2阴性，临床表现异质性大，包括癫痫、痴呆、原发性精神疾病等，且对免疫治疗反应不佳。

当前研究提示，常规VGKC复合物抗体检测的临床应用需进一步谨慎评估，主要基于以下考量^[2]：

❶ 抗体谱的临床相关性差异：VGKC复合物抗体阳性结果中，仅约15%为具有明确致病性的LGI1或CASPR2抗体，其余大部分为靶标未明的“双阴性”抗体。后者与多种异质性神经系统症状相关，但缺乏特异性临床表型，且部分健康人群（约5%）亦可检出，可能增加结果解读的复杂性。

❷ 治疗决策的潜在影响：双阴性抗体患者的免疫治疗反应率与阴性人群相似，若仅依据VGKC阳性结果启动治疗，可能带来不必要的医疗风险。相比之下，针对性检测LGI1/CASPR2抗体可更精准指导免疫治。

❸检测方法的局限性：传统放射免疫分析法（RIA）虽可检测VGKC复合物抗体，但可能无法完全覆盖LGI1或CASPR2的特定表位，存在假阴性风险。此外，双阴性抗体的高滴度结果易被误判为临床相关，而实际可能无明确致病性。

❹优化检测策略的建议：现有证据支持将检测重点转向LGI1和CASPR2抗体的特异性检测，以减少非必要干预，提高诊断效率。

一名68岁男性患者因面臂肌张力障碍发作就诊，VGKC抗体阳性（698 pmol/L），但LGI1和CASPR2检测阴性。经免疫治疗后症状改善，4个月后复查显示LGI1抗体转为阳性（1:160）。

这一案例表明：临床症状可能先于特异性抗体出现，对于高度怀疑自身免疫性脑炎的患者，即使LGI1/CASPR2阴性，也应考虑早期免疫治疗^[3]。

图2：临床发现符合面臂肌张力障碍性发作，包括面部扭曲以及相关的双侧上肢屈曲伴手部紧握。患者还表现出右臂的肌阵挛运动和腿部的不宁腿运动。

基于现有证据，我们提出以下临床建议：

❶检测策略：直接检测LGI1和CASPR2抗体，而非VGKC复合体抗体。

❷ 诊断标准：当临床高度怀疑自身免疫性脑炎时，即使LGI1/CASPR2阴性，也应考虑早期免疫治疗。

❸治疗选择：LGI1和CASPR2抗体相关疾病通常对免疫治疗反应良好，而双阴性VGKC抗体患者反应较差。

❹ 随访监测：对于初始LGI1/CASPR2阴性但临床高度怀疑的患者，应考虑重复检测。

近期报道了一例71岁女性患者：曾患单纯疱疹脑炎，半年后出现快速进展的记忆丧失、精神异常及意识障碍，经TBA和CBA发现抗ADAM23抗体，确诊为该抗体相关自身免疫性脑炎。经大剂量甲泼尼龙治疗后，患者意识改善，癫痫缓解^[5]。

这一发现提示：抗ADAM23抗体可能是被忽视的VGKC复合体相关抗体，对部分疑难病例具有诊断意义。

尽管VGKC抗体检测的临床价值已逐渐明晰，但相关领域仍有许多未解之谜：

❶ LGI1和CASPR2抗体的精确致病机制

❷ 双阴性VGKC抗体的确切靶抗原

❸ 优化的免疫治疗方案

❹ 长期预后影响因素

这些问题的解答将有助于进一步提高相关疾病的诊断准确性和治疗效果。

神经免疫学领域的快速发展要求我们不断更新临床实践。停止常规VGKC检测，转向针对性更强的LGI1和CASPR2抗体检测，有助于减少临床误判，避免不必要的治疗，同时确保真正需要干预的患者获得及时有效的治疗。这一转变体现了精准医疗的理念，也是神经免疫学从经验医学向循证医学迈进的重要一步。

参考文献：

[1] Van Sonderen A, Schreurs M W, Wirtz P W, et al. From VGKC to LGI1 and Caspr2 encephalitis: The evolution of a disease entity over time[J]. Autoimmun Rev,2016,15(10):970-974. http://dx.doi.org/10.1016/j.autrev.2016.07.018

[2] Michael S, Waters P, Irani S R. Stop testing for autoantibodies to the VGKC-complex: only request LGI1 and CASPR2[J]. Pract Neurol,2020,20(5):377-384. http://dx.doi.org/10.1136/practneurol-2019-002494

[3] Sweeney M, Galli J, Mcnally S, et al. Delayed LGI1 seropositivity in voltage-gated potassium channel (VGKC)-complex antibody limbic encephalitis[J]. BMJ Case Rep,2017,2017. http://dx.doi.org/10.1136/bcr-2016-218893

[4] Guasp M, Dalmau J. Searching for Neuronal Antibodies in Psychiatric Diseases: Uncertain Findings and Implications[J]. Neurology,2023,101(15):656-660. http://dx.doi.org/10.1212/wnl.0000000000207486

[5] Ni P, Bai L, Jiang N, et al. Case Report: Anti-ADAM23 antibody: an overlooked autoantibody against VGKC-complex in autoimmune encephalitis[J]. Front Immunol, 2025,161589360. http://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2025.1589360