专家共识|中国遗传性癫痫的诊治和临床咨询专家共识

癫痫是中枢神经系统常见的慢性疾病，遗传因素是导致癫痫发作的主要病因之一，约70%的癫痫与遗传密切相关。遗传性癫痫是指痫性发作由已知的遗传缺陷直接导致，并且是该疾病的核心症状，其表型谱广，致病基因遗传异质性强。基于此，中华医学会神经病学分会等对遗传性癫痫的诊断、治疗和临床咨询进行总结，期望对遗传性癫痫患者的临床规范化管理提供指导性意见。

本次小编将摘录该共识中的主要内容，便于学习和临床应用。

单基因遗传性癫痫是指1个基因的致病性突变就足以导致癫痫表型，符合孟德尔遗传方式。迄今已有1000多个基因被鉴定出与单基因遗传性癫痫相关，最常见的是离子通道相关基因。

多基因/复杂遗传性癫痫是指多个基因的突变共同导致癫痫，每个突变都会增加癫痫的患病风险，最常见于特发性全面性癫痫（IGE）患者。

IGE患者多由多基因和环境共同作用所致，其表型更为复杂，包括儿童失神癫痫、青少年失神癫痫、青少年肌阵挛癫痫、仅有全面强直阵挛发作的癫痫。其相关的基因多为涉及离子通道的基因，但少数非离子通道基因亦与之有关。

染色体数目或结构异常均可能导致癫痫。

染色体数目异常：即拷贝数变异（CNV），包括整倍体改变、非整倍体异常、嵌合体，其中非整倍异常是临床上最主要的染色体病。

染色体结构异常：指细胞内1个或几个染色体发生片段的缺失、增加、倒位、易位或出现环形染色体等，患者常伴有发育迟缓和智力障碍，部分可伴有表观畸形。

遗传性癫痫的诊断除了根据临床表型和脑电图检查明确诊断后，还需要进一步寻找导致癫痫的遗传因素。遗传学检测不仅能明确癫痫患者的遗传学病因，对评估疾病预后、指导精准治疗及预警下一代患病风险也有着重要的意义。

对于任何没有找到明确获得性病因的癫痫均应考虑是否为遗传因素所致，特别提示需要进行遗传学筛查的情况包括：（1）新生儿期或婴儿期起病的癫痫；（2）有癫痫家族史；（3）病因不明的癫痫性脑病；（4）合并外貌异常、小头畸形、发育迟缓或孤独症表现；（5）皮质发育畸形；（6）病因不明的难治性局灶性癫痫等；（7）有遗传性癫痫家族史的正常人，婚前或生育前应进行基因诊断明确是否为致病性遗传性癫痫基因变异携带者，以评估下一代患病的风险。

对于表型和基因型对应性明确的遗传性癫痫，可以采用一代测序（即Sanger测序）或多重连接探针扩增技术（MLPA）检测特定致病基因，并进行家系验证，确定致病基因。

对于无法从表型推断基因型或者考虑多基因遗传性癫痫患者，可进行常见遗传性癫痫基因panel检测或全外显子组（WES）测序，对结果阳性的患者进一步行家系成员验证，明确致病基因变异。

如患者癫痫发作前存在神经发育性疾病或合并其他综合征，则首选基于家系分析的WES测序，可以考虑同时进行染色体芯片或拷贝数变异检测。

当二代测序未检测出致病基因变异或检测出的致病基因变异无法解释表型或遗传规律时，应酌情采用其他方法，例如三代测序技术、基因组光学图谱技术等以检测基因组的复杂结构变异。

建议癫痫患者及其父母同时送检，以便分析变异来源，提高检测阳性率和准确率。

图1.遗传性癫痫诊断流程图

表1.单基因遗传性癫痫的精准治疗

随着癫痫治疗模式的改变，癫痫患者治疗的重心可能从抗癫痫发作向疾病修正治疗转变，即癫痫疾病修正治疗，可通过对遗传学病因的识别，进行早期干预以达到预防癫痫发生和减少并发症的目的。如TSC1或TSC2基因的功能缺失种系突变引起mTOR通路过度激活，是儿童结节性硬化引起癫痫的重要病因，mTOR抑制剂依维莫司可以明显改善结节性硬化耐药性局灶性癫痫患儿的结局。

最近研究表明，遗传性癫痫的基因治疗展现出了良好的前景，其中反义寡核苷酸药物STK-001通过上调野生型SCN1A基因的表达，增加正常I型电压门控钠离子通道蛋白水平，减少癫痫发作率达85%，可用于治疗SCN1A基因突变的Dravet综合征。

参考文献

[1]中华医学会神经病学分会, 中华医学会神经病学分会脑电图与癫痫学组. 中国遗传性癫痫的诊治和临床咨询专家共识[J].中华神经科杂志,2024,57(9):945-950.