血液生物标志物如何革新阿尔茨海默病诊疗？
阿尔茨海默病（AD）的早期诊断与精准分期，始终是医学界面临的重大挑战。近年来，血浆磷酸化tau蛋白（p-tau217）凭借其卓越的诊断性能，成功被纳入AD诊疗指南。2025年4月《AD/PD™ 2025: Advances in Science & Therapy》的会议报道指出血浆标志物有望实现AD的病理分期，推动精准医疗。而最新的两项研究为其临床价值提供了坚实依据，也揭示了这一生物标志物在AD诊疗领域的突破性意义！
一、诊断性能：
精准识别AD，鉴别其他痴呆
中南大学湘雅团队在《Alzheimer's Research & Therapy》发表的研究中[1]，首次采用新型单分子免疫检测技术（ASTRA系统），对668名中国汉族人群（涵盖AD患者、轻度认知障碍（aMCI）患者、额颞叶痴呆（FTD）患者、路易体痴呆（DLB）患者、进行性核上性麻痹（PSP）患者及健康对照人群）同步检测了6种血浆标志物：p-tau181、p-tau217、p-tau231、NfL、GFAP和α-突触核蛋白。结果显示，p-tau217的诊断效力显著优于其他标志物（图1）。
1、识别AD患者：
AD&aMCI vs HC：p-tau217的曲线下面积（AUC）达0.95，最佳Cut off值为4.2 pg/mL，展现出极高的诊断准确性*。
2、鉴别AD与其他痴呆：
AD vs PSP：AUC 0.84（p-tau217最优），临界值为4.5 pg/mL；
AD vs FTD：AUC 0.81（p-tau231最优），临界值为10.6 pg/mL；
AD vs DLB：AUC 0.83（p-tau181最优），临界值为8.7 pg/mL。
图1 使用AUC评估单个血浆生物标志物对aMCI/AD的诊断性能。
*注:具体数据可能会由于收取样本不同而产生差异，如2024年《Alzheimer's Research&Therapy》的一项研究中提到p-tau217指标在区分健康人群与aMCI时，AUC为0.832，Cut off值为3.24pg/mL；在区分健康人群与AD时AUC为0.862，Cut off值为3.09pg/mL，故该数值仅供临床参考[2]。
2025年《阿尔茨海默病与痴呆症：阿尔茨海默病协会杂志》明确指出，血浆生物标志物如p-tau217在专业护理环境中可作为关键诊断工具，要求敏感性≥90%和特异性≥75%时用于分流测试（如阴性结果可高效排除AD病理），研究中的AUC 0.95已远超此标准，敏感性≥90%和特异性≥90%时可替代淀粉样PET或CSF作为确认测试。但指南也警示：诊断准确性存在显著变异性，许多市售测试（尤其使用单一切割点时）未达此阈值，因此需结合专业评估以避免误诊[3]。
二、p-tau217与AD病理高度关联
p-tau217不仅是一种诊断工具，更能反映AD的核心病理变化：
1、与脑脊液（CSF）淀粉样蛋白病理相关：血浆p-tau217水平与CSF中Aβ42/40比值呈显著负相关（r=-0.195, p=0.005），提示其可间接反映脑内淀粉样蛋白沉积情况（图2左）。
2、与脑结构损伤关联紧密：研究发现，p-tau217水平与颞叶灰质萎缩显著相关，进一步验证了其与AD神经退行性改变的密切联系（图2右）。
图2 p-tau217与CSFAβ42/40之间的关系（左）；p-tau217与灰质萎缩之间的关联（右）。
三、不止诊断，更能为AD“分期”
2025年《Acta Neuropathologica》期刊提出的生物标志物分期系统，为AD的动态进展评估提供了新范式[4]。该系统通过分析219例CSF样本和150例血浆样本，首次建立了AD病理进展模型，明确p-tau217、p-tau205和NTA-tau分别作为早期、中期和晚期AD病理学的生物标志物，并据此将疾病划分为4个阶段（图3）：
0期：p-tau217、p-tau205和NTA-tau均正常，无明显病理改变；
1期：仅p-tau217异常，提示早期tau病理启动；
2期：p-tau217与p-tau205均异常，tau聚集范围扩大；
3期：p-tau217、p-tau205和NTA-tau均异常，神经纤维缠结广泛形成，病情进入晚期。
图3 TRIAD研究队列中，通过局部加权回归方法对（A）内侧颞叶和（B）新皮质的tau-PET SUVR进行了CSF tau生物标志物轨迹分析。使用tau-PET SUVR作为阿尔茨海默病病理进展的指标，将CSF生物标志物水平的变化表示为Z分数。异常生物标志物水平被定义为均值之上两个标准差（SD）。
1、生物标志物与tau-PET影像的同步性：
无论CSF还是血浆分期，生物标志物均与tau-PET所示的内侧颞叶及新皮质tau沉积高度吻合。其中，CSF分期在反映中期病理时更敏感，进一步印证了其临床价值（图4）。
图4 基于（A）CSF分期和（B）血浆分期的全脑平均tau-PET摄取情况。
2、分期结果对比：
（1）血浆分期结果：Aβ阴性人群中，80.5%处于0期；AD患者中，71.4%处于3期。其与tau-PET的关联趋势与CSF一致，但2-3期在Braak高级阶段中的占比低于CSF，不一致率为13.3%（图5）。
图5 非配对CSF和血浆样本中基于生物流体的临床相关分层分期。堆积条形图表示流体分期为0期、1期、2期和3期参与者的百分比。蓝色部分为CSF分期，按(A)诊断分组、(B)AT分组、(C)tau-PET定义的Braak分期和(D)tau-PET状态划分。粉色部分为血浆分期，按(E)诊断分组、(F)AT分组、(G)tau-PET定义的Braak分期和(H)tau-PET状态划分。不符合生物流体分期标准的病例以灰色显示。表格显示了每组个体的百分比和总数。
（2）CSF与血浆分期一致性：在76例配对样本中，CSF分期平均比血浆提前1-3个阶段（图6），证实CSF能更早捕捉AD病理信号，而血浆检测因微创性更适合大规模筛查。
图6 在匹配数据集的情况下，基于CSF和血浆的阶段之间的一致性，以绿色调表示CSF和血浆阶段之间的一致性。镶嵌图显示：（A）灰色调的比例表示在每个基于生物流体的阶段对个体进行分类时，这些基于生物流体的阶段之间的不一致性。堆积条形图（B）显示了血浆相对于CSF分类处于更“晚期”的个体比例，其中不同灰度表示CSF不同分类水平的个体比例。
四、AD早筛、早诊、早治的意义：
正如首都医科大学宣武医院神经内科韩璎教授所呼吁的：“正确识别主观认知下降阶段的症状，就有可能阻断AD病程，将AD从不治之症，转变为像糖尿病一样可防可控的慢性病，终身维持在临床前期不进展，保留患者的生活质量和尊严，优雅老去”。
AD 的早筛之后，需要尽快早诊早治！具体干预措施，可以学习在今年7月，由韩璎教授领衔，国内多学科专家共同执笔制定的中国首个《临床前期阿尔茨海默病诊断与非药物干预专家共识》。在临床症状出现前存在长达15年的黄金干预期里，患者可通过饮食优化、规律运动、认知激活、睡眠修复及神经调控的协同干预，从代谢、血流、突触可塑性等多个维度延缓大脑衰退进程。这一干预方案不仅适用于AD的早期干预，也可用于日常脑健康的维护。
五、免费筛查福利：早筛早智，与爱同行！
每年8月8日是“海默医学公益日”。为助力AD的早筛、早诊、早治，海默医学每年都会举办系列公益活动。今年的公益活动将于8月7日-10日（以物流收样时间为准）开展，期间将提供100个AD早筛免费检测名额。活动具体详情请关注“海默医学”微信公众号近期发布的通知。