综合综述丨干燥综合征的神经系统并发症范围

干燥综合征是一种慢性、系统性自身免疫性疾病，传统上因其主要累及外分泌腺而闻名，导致干眼症和口干症等标志性症状。然而，它日益被认为是一种复杂的多系统疾病，其影响远超腺体功能障碍。在其腺外表现中，神经系统受累作为一个重要且常常致残的组成部分。

本次小编将分享一篇综述性文章，该文章全面分析了与干燥综合征相关的神经系统并发症。以下是对内容的重点摘录，主要包括基础概述、原发性干燥综合征和继发性干燥综合的主要特征比较、原发性干燥综合征的多种神经系统并发症等，助力临床早期识别和诊断疾病。

干燥综合征的神经系统表现谱广泛且异质，包括周围、中枢和自主神经系统功能障碍。尽管它给患者带来了沉重的负担，但这些并发症的潜在机制仍仅被部分了解，并且由于症状与其他神经炎症性和自身免疫性疾病重叠，诊断常常难以捉摸。这种诊断上的模糊性延迟了干预并限制了治疗效果，凸显了在该领域推进研究的紧迫性。

对于干燥综合征患者，虽然外分泌腺功能障碍是由淋巴细胞浸润和免疫介导的破坏引起的，但由自身反应性T和B淋巴细胞、促炎细胞因子和循环自身抗体驱动的确切致病机制导致了神经元损伤，由此产生的神经系统功能障碍是一个复杂的致病网络的结果，而非单一的免疫学损伤。总体而言，干燥综合征中神经系统症状的存在并非孤立现象，而是疾病系统性的反映。

干燥综合征的神经系统表现可大致分为周围、中枢和自主神经系统受累，各自呈现不同的临床特征。许多干燥综合征患者最初表现为神经系统症状，然后才出现典型的干燥症状，导致误诊或对潜在自身免疫性疾病的延迟识别。当前的诊断方式包括自身抗体的血清学检测、神经传导研究、用于小纤维神经病的皮肤活检，以及评估中枢神经系统受累的先进神经影像学技术，如MRI。然而，没有明确的诊断标志物，因此需要采用整合了系统和神经系统评估的多学科方法。

干燥综合征相关神经系统并发症的管理同样复杂，需要一种量身定制的方法，考虑特定的神经系统表现和潜在的免疫机制。免疫调节疗法，如皮质类固醇、羟氯喹和B细胞清除剂（如利妥昔单抗），常被用来减轻系统性炎症并预防进一步的神经损伤。然而，治疗反应差异很大，尽管一些患者表现出改善，但其他患者尽管接受了积极的免疫抑制方案，仍经历持续性或进行性神经功能障碍。症状管理，包括使用加巴喷丁类药物、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂和三环类抗抑郁药控制神经病理性疼痛，通常是改善生活质量所必需的。在严重自主神经功能障碍的情况下，可能需要针对性的药理学干预，如氟氢可的松、米多君或溴吡斯的明。尽管如此，治疗领域仍然是经验性的，凸显了对更精确、机制驱动的干预措施进行进一步研究的迫切需求。

原发性干燥综合征中的周围神经病变涵盖广泛的临床表现，每种表现反映了不同的病理生理机制，并在诊断和管理方面带来独特的挑战。

远端轴索性感觉性多发性神经病是最常见的形式。其特征是对称性感觉异常、烧灼感和感觉丧失，主要发生在下肢。这种神经病变通常遵循"袜套-手套"样分布，电诊断研究证实为对称性轴索受累，无坏死性血管炎症。它是原发性干燥综合征周围神经系统表现的一个关键诊断考虑因素。

感觉运动性多发性神经病呈现出更复杂的临床特征，结合了感觉障碍和运动缺陷，如主要影响足背伸肌的远端肌无力。电生理评估常揭示大纤维受累。罕见情况下，患者可能发展为急性运动轴索性神经病（AMAN），这是一种与抗神经节苷脂抗体相关的侵袭性变异型。这些病例通常对及时治疗（如静脉注射免疫球蛋白）反应良好，强调了及时干预的重要性。

慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病在原发性干燥综合征中虽然不常见，但是一种进行性疾病，其特征是近端和远端肌肉无力、感觉功能障碍和反射减弱。脑脊液中蛋白水平升高是关键诊断标志物。治疗通常涉及先进疗法，包括静脉注射免疫球蛋白、血浆置换或皮质类固醇，根据病情严重程度量身定制。

多发性单神经病，定义为多个神经不对称性损伤，导致局部且通常严重的症状，包括疼痛、感觉障碍和运动无力。这种神经病变常与血管炎相关，是原发性干燥综合征最严重和最具挑战性的表现之一。

感觉性神经节病，或称感觉性神经元病，以严重的感觉性共济失调和动觉感受显著受损为标志，通常不伴运动受累。这种情况源于后根和背根神经节的淋巴细胞浸润。随着时间的推移，它可能导致严重且进行性的感觉缺陷，表现为步态不稳，在晚期病例中甚至导致行动不便，显著降低患者的生活质量。

小纤维神经病主要影响A-δ和C纤维，导致强烈的烧灼感、感觉迟钝、刺痛和异常性疼痛，通常集中在手部和足部。诊断通过皮肤活检确认，显示表皮内神经纤维密度降低。治疗主要是对症治疗，侧重于使用三环类抗抑郁药和抗癫痫药等药物缓解慢性疼痛。

颅神经病变，特别是涉及三叉神经的病变，在原发性干燥综合征中相对常见。感觉障碍常发生于上颌支，尽管其他颅神经也可能受累。这些神经病变通常不伴运动受累，但可能显著损害受影响区域的感觉功能。

自主神经系统受累：Scofield报告高达50%的干燥综合征患者表现出自主神经损伤的迹象。原发性干燥综合征中的自主神经病变通过各种症状表现，包括艾迪瞳孔、出汗减少、心动过速和体位性低血压。它常与神经节神经元病或血管炎相关，尽管其患病率和临床意义在各研究中有所不同。干燥综合征中的自主神经功能障碍常常被误诊或忽视，因为常规的神经系统评估往往无法捕捉到自主神经功能障碍，需要进行专门的测试，如心率变异性分析、倾斜台试验和定量汗腺运动轴突反射测试（QSART）识别和处理自主神经功能障碍对于改善患者预后和加强干燥综合征的整体管理至关重要。

多发性神经根神经病，包括急性和慢性形式，与特发性变异非常相似。其表现因受累神经的不同而有很大差异，突出了原发性干燥综合征中周围神经病变的复杂性和多面性。

原发性干燥综合征中广泛的神经病变表现强调了全面诊断方法的重要性。这包括先进的电诊断研究、皮肤活检和脑脊液分析。早期准确识别这些神经病变对于实施有效的个体化治疗策略和改善患者预后至关重要（见下表）。

原发性干燥综合征中的中枢神经系统受累呈现多样且复杂的临床谱，包括局灶性和弥漫性神经系统表现。

1.局灶性中枢神经系统受累

在局灶性特征中，运动和感觉缺陷常见。这些包括偏瘫、失语、构音障碍、癫痫发作、运动障碍和小脑功能障碍。症状可能突然出现或逐渐发展，常常模仿多发性硬化。然而，某些区分特征，如患者年龄较大、颅神经受累以及MRI上可见的广泛脊髓病变，有助于将原发性干燥综合征中的中枢神经系统受累与多发性硬化区分开来。值得注意的是，大约10%-20%的原发性干燥综合征患者表现出类似多发性硬化的症状，伴有脑白质或脊髓病变。临床上，这些病变表现为肢体轻瘫、共济失调、失语和核间性眼肌麻痹，通常遵循复发-缓解病程。脑脊液分析常显示IgG指数升高和寡克隆区带。尽管这些发现是多发性硬化的标志性指标，但在原发性干燥综合征中也观察到。

视神经炎是另一个重要的局灶性表现，主要是双侧球后视神经炎，可能导致严重视力损害或失明。这种情况常常是原发性干燥综合征最早的指标之一。视觉诱发电位测试经常检测到脱髓鞘和缺血性血管炎的迹象，研究显示这些发现在12%-15%的病例中出现。脊髓受累也很显著，主要是急性横贯性脊髓炎。这种情况表现为四肢轻瘫、截瘫、尿失禁、本体感觉缺陷，在某些情况下还有布朗-塞卡尔综合征。MRI成像通常显示T2高信号病变，主要在颈髓。无菌性脑膜炎是与原发性干燥综合征中枢神经系统受累相关的另一个相对常见的并发症。它源于影响脑膜血管的炎症过程。患者常表现为头痛、流感样体征、精神状态改变和脑膜刺激征，有时伴有发热。这些病例中的脑脊液分析通常显示淋巴细胞增多（见下表）。

2.弥漫性中枢神经系统受累

原发性干燥综合征中的弥漫性中枢神经系统受累以全身性症状为特征，如脑病、认知衰退、痴呆、精神症状和无菌性脑膜脑炎。认知功能障碍普遍存在，常表现为注意力、记忆力和执行功能方面的困难。神经心理学评估经常发现视觉空间技能和短长期记忆受损。然而，脑部MRI结果通常无显著异常或可能显示轻微的皮层下异常。原发性干燥综合征中的脑病常与认知衰退和精神症状相关，通常被称为"脑雾"。这种情况被认为是免疫介导的炎症、慢性疼痛和情绪障碍共同作用的结果，这些因素共同加剧了神经系统的负担。精神症状，包括焦虑和抑郁，与脑病密切相关，进一步使弥漫性中枢神经系统受累的临床表现复杂化。无菌性脑膜脑炎代表了一种严重的中枢神经系统炎症形式，结合了脑膜和大脑受累的特征。它可能导致精神状态改变和全身症状，显著影响患者的生活质量。（见下表）。

诊断方法，包括MRI、脑脊液分析和神经心理学评估，对于识别和评估原发性干燥综合征中中枢神经系统受累的程度至关重要。这些工具有助于将原发性干燥综合征与其他神经系统疾病区分开来，并为导致这些表现的潜在机制提供关键见解。

研究结果凸显了干燥综合征神经系统表现的沉重负担，其中周围神经病变被确定为最常见的并发症，其次是认知障碍和中枢神经系统血管炎。临床神经内科若遇到这几类神经受累症状，需警惕干燥综合征，以实现早期识别和诊断。

综述纳入情况说明:本综述纳入了2010年1月至2021年12月期间发表的研究，严格应用排除标准以保持综述的焦点并最小化潜在偏倚，最终从系统检索获得3482篇文章筛出8篇研究，总计纳入的个体超过700人。这些参与者来自不同的全球地区，包括美国、英国、意大利、德国和其他欧洲国家。这些研究调查了广泛的干燥综合征相关神经系统并发症，包括周围神经病变、中枢神经系统受累、小纤维神经病、横贯性脊髓炎和认知障碍。