综合| 多模态生物标志物在帕金森病轻度认知障碍早期诊断中的进展要点

帕金森病（PD）作为第二大神经退行性疾病，经典观点一直被一个关键误解所主导，认为它是一种神经退行性疾病，主要影响黑质中产生多巴胺的神经元，介导患者运动症状的产生，然而患者的临床表现包含广泛的运动和非运动症状。认知衰退就是帕金森病最严重且致残的非运动症状之一，认知障碍，尤其是痴呆，与PD患者死亡率有统计学上的关联：一项纵向研究发现当蒙特利尔认知量表MoCA得分低于26时，PD患者死亡的年龄和性别调整风险比几乎高出三倍^[1]。多变量Cox回归分析发现：认知障碍、体位性低血压、串联步态异常以及血清/脑脊液中神经丝轻链（NfL）浓度升高是帕金森综合征患者早期死亡的独立预测因素。然而早期发现和鉴别PD认知功能障碍仍是临床一大难点。

帕金森病伴认知功能障碍（Parkinson's disease with cognitive impairment，PD-CI）包括帕金森病轻度认知损害（Parkinson's disease mild cognitive impairment，PD-MCI）和帕金森病痴呆（Parkinson's disease with dementia，PDD）。PD-MCI为PD认知功能正常和PDD的中间状态，随时间发展可向PD认知功能正常或PDD双向转化。PD患者PD-MCI的发生率约为36%，5年内约39%~50%进展为PDD，11%–27.8%可恢复到基线认知功能，早期诊断和干预是临床研究的重点^[2]。

目前，帕金森病的诊断及其发展仍主要取决于临床和神经心理学评估^[3]，如蒙特利尔认知评估（MoCA）等量表，这些是应用历史最久、最经典的认知筛查基础工具。诊断内容包括：临床表现、生物标志物、神经影像学表现、认知筛查工具与鉴别诊断。

早期诊断PD患者的认知功能障碍，生物标志物的研究经历了从有创到无创、从单一到融合、从宏观到微观的不断进阶。

1、神经影像学生物标志物：从结构到功能的跨越

（1）MRI框架

作为经典、常规的检查手段，MRI早已用于观察大脑灰质体积等结构变化，是影像学评估的基石。MRI捕捉PN相关变化的有前景指标包括铁、神经黑色素和扩散敏感指标。然而，仍需将这些标记物与病理数据进行验证，确定其可靠性、检测临床前变化的灵敏度、区分典型帕金森病与非典型帕金森病的能力；MRI主要包括捕捉纵向进展融合结构MRI（灰质体积变化）与静息态fMRI（功能连接分析）。

（2）fNIRS前沿应用现状

静息态功能磁共振（rs-fMRI） 和正电子发射断层显像（PET）技术的出现，标志着研究进入“功能与分子深化”阶段。功能性近红外光谱（fNIRS）是一种非侵入性神经成像技术，用于测量与神经元激活相关的脑组织中氧血红蛋白（Oxy-Hb）和去氧血红蛋白（Deoxy-Hb）。影响PD认知功能障碍的区域例如关注前额叶皮层（PFC）、感觉运动皮层（SMC）以及前运动和辅助运动区（PMC/SMA）受到研究者的重点关注。

（3）PET代谢分析创新

正电子发射断层显像（PET）可通过不同靶向示踪剂无创显示脑内分子层面的异常改变，主要包括脑葡萄糖代谢、多巴胺能神经元功能、β-淀粉样蛋白（Aβ）、Tau蛋白以及靶向胆碱能神经递质系统的示踪剂成像，不仅有助于PD-CI的早期诊断，还能深入探究发病机制^[4]。这些技术在过去十年中已较为成熟，不仅有助于PD-CI的早期诊断，还能深入探究发病机制。

（4）多模态技术融合

近年来，影像学的研究前沿集中在多模态融合与新型无创技术上。一方面，最新的研究策略旨在融合结构MRI与静息态fMRI的数据，并通过机器学习算法进行多维度数据运算，这种智能分析方法的最新成果显示，其合并诊断灵敏度为82%，特异性为81%^[5]。另一方面，功能性近红外光谱（fNIRS）作为一种较新的无创神经成像技术，因其便携、可动态监测的优点，在近年受到重点关注，被用于测量与神经元激活相关的脑组织中血红蛋白浓度的变化，特别适用于在行走或执行认知任务时评估前额叶皮层等关键脑区的活动^[6]。

①帕金森病伴认知障碍的生物标志物

2. 体液生物标志物：从脑脊液到外周的便捷化突破

体液标志物的演变，完美诠释了从“有创精准”到“无创便捷”的临床追求：与量表或影像学相较，生物标志物水平的变化可能反映了退行性过程，这种过程可能在阿尔茨海默病和帕金森病中CI或痴呆发作前数年就已开始。因此，迫切需要客观且准确的生物标志物来评估PD-CI的严重程度。

（1）脑脊液

脑脊液检测作为直接反映中枢神经病理的经典手段，其相关标志物的研究由来已久。2020年帕金森病轻度认知障碍的诊治指南纳入了Aβ42、Tau蛋白及a-syn为检测经典指标，指南提出：PD认知障碍者皮层存在α-突触核蛋白（α-synuclein，α-Syn）广泛沉积、阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）样的病理改变及皮层下微血管病变等其中一种或多种复合的病理改变，其中AD病理特征为β-淀粉样蛋白沉积和神经纤维缠结，存在或不同时存在路易小体。2020年中国帕金森病轻度认知障碍的诊断和治疗指南提出：PD患者的认知功能恶化更快，生存期显著降低，脑脊液中(Aβ)1-42降低、T-tua升高及P-tua的变化对AD的早期鉴别有重要意义。研究证实：脑脊液Aβ42表达降低与PD患者认知功能障碍有显著相关性；除了Aβ42，Aβ42/Aβ40比率、α-Syn也可判断PD-CI。脑脊液中寡聚体形式的a-Syn（o-a-Syn/t-a-Syn）与总a-Syn的比值PD认知障碍的诊断和预测具有重要作用^[7]。

2024年的最新研究发现：Tau蛋白除了在PD患者脑组织中形成神经纤维缠结，还能促进α-Syn的形成：与纯α-Syn纤维相比，tau修饰的α-Syn纤维在体外表现出增强的播种活性，可诱发线粒体功能障碍、突触损伤和体外神经毒性。血浆p-tau181水平升高和p-tau181/Aβ42比值升高与工作记忆功能和注意力下降相关。然而，Batzu等人指出，虽然帕金森病患者血浆p-tau181水平升高，但与认知表现无横断面或纵向相关性。他们提出p-tau181可能更适合评估AD样病态较为明显的患者认知进展，如PDD。

除了上述指标，还有例如可溶性淀粉样蛋白前体蛋白α和β，sAPPα，β、神经丝轻链蛋白（NfL）等脑脊液标志物可用于辅助诊断PD-CI。亦有部分研究认为PD-CI患者中枢神经系统可能存在炎症及免疫反应的参与机制，相关标志物如C反应蛋白（CRP）、白介素-6（IL-6）可能与认知障碍进展相关，因相关研究数量较少且证据级别较低，还需要更多的数据支持^[8]。

（2）血液（当前研究的核心与最新突破）

鉴于脑脊液取样的困难，鉴于脑脊液取样的困难，近十年的研究焦点已逐步转向血液标志物。研究发现：血浆GFAP可以指示轻度认知障碍（PD-MCI）PD患者痴呆的开始发生时间；血浆GFAP、NfL可以指示PD-MCI向痴呆转化的开始时间；除此之外，一些炎症与氧化应激标志物也被发现与PD认知衰退相关：肾小球滤过率（eGFR）、8-OHdG、尿酸、SIRT1及同型半胱氨酸。对于PD-MCI患者，血脂指标例如TC（总胆固醇）和TG（甘油三酯）和Apo A1可能是潜在介导认知障碍的生物学信号。一些神经营养因子例如：脑源性神经营养因子（BDNF）、胶质细胞系来源神经营养因子（GDNF）亦被发现与PD患者认知功能存在显著相关性。血清生长因子IGF-1与EGF表达水平与PD患者MMSE分数趋势一致，表明这几个指标在提示CI方面具有潜在作用。神经元特异性去泛素酶UCH-L1在一项横断面研究中发现被发现其表达与血浆NFL水平呈负相关，表明较低的UCH-L1水平与较高的NFL水平及认知能力下降相关。在临床转化阶段，细胞外囊泡（EVs）、一些微小RNA（miRNA）受到广泛关注：由于其调控作用，miRNA被探索为PD的潜在生物标志物，针对PD-CI的miRNA疗法可能是一种新颖且尚未被充分探索的治疗策略。

（最新技术驱动的新发现）随着新兴检测技术的崛起，2019年以来，一些新型分子亦被发现可作为诊断PD认知衰退的辅助判断依据：APOE ε4定义了一种PD亚型，其特征为运动障碍较大、脑脊液Aβ42/Aβ40降低，以及自发病以来明显的PD患者脑电图异常。利用Olink的PEA技术，研究者挖掘了与帕金森病患者认知障碍和抑郁严重程度相关的潜在血液免疫反应标志物ITGA11和EIF5A。

3、其他标志物（尿液、唾液）

由于样本采集简便且微创，2015年后，尿液和唾液中的生物标志物研究逐步兴起。唾液已被证明具有识别PD相关生物标志物的潜力，已有与α-Syn、t-tau、p-tau、Aβ和miRNA相关的有希望发现。然而，针对PD-CI的唾液生物标志物的研究仍然有限。Vivacqua等发现，t-α-Syn水平升高与MoCA得分较低呈负相关。相比之下，Maria观察到新诊断的帕金森病患者唾液中认知评分与t-tau水平无显著关联，这可能归因于研究人群的平均MoCA评分（≥ 26）。随着病情进展，唾液中总tau和磷酸化tau水平可能与认知能力下降相关。帕金森病患者认知临床状态与唾液中tau蛋白和Aβ水平之间的潜在关系仍有待研究。因此，帕金森病患者唾液中tau蛋白和Aβ水平对痴呆进展的预测价值仍有待明确。此外，有研究发现尿液中犬尿氨酸水平与MMSE评分呈负相关，表明尿氨酸可能作为监测PD-CI进展的宝贵生物标志物。此外，2016的一项研究发现PD中尿外泌体Ser（P）-1292 LRRK2水平升高，与认知障碍的严重程度及日常生活活动难度相关^[9]。

综上所述，帕金森病轻度认知障碍的早期识别，始终是神经科临床实践与研究的核心难点。当前的发展态势清晰地表明，无论是从结构到功能的神经影像，还是从脑脊液拓展至外周血液乃至唾液、尿液的新型分子标记物，其演进逻辑均紧密围绕临床可及性、客观精确性与病理特异性展开。结构MRI与静息态fMRI的融合、fNIRS的动态监测能力，以及PET对特定病理蛋白的示踪，共同构成了在体评估脑结构与功能网络的工具箱。而体液生物标志物的研究焦点，已成功从有创的脑脊液向无创的血液等样本转移，GFAP、NfL、p-tau181等指标在区分认知状态及预测转化风险方面展现出明确潜力，其临床转化前景更为直接。

任何一种单一生物标志物均无法全面涵盖PD-MCI高度异质性的病理本质。α-突触核蛋白、Aβ、Tau、神经炎症、轴索损伤等多种机制常交织共存。因此，“多模态”策略的本质，并非追求诊断的“唯一金标准”，而是通过不同维度的生物学信息相互参照与印证。 机器学习在多模态数据整合分析中初步显示的效能提升，也印证了这一路径的合理性，但其核心是提升对复杂信息的解码能力，而非替代临床判断。

在临床实践中，这些标志物为临床医生提供了超越表型观察的生物学依据，有助于在典型症状出现前识别高危个体，对认知下降的潜在主导病理类型（如是否显著合并AD样病理）进行初步区分，从而为更个体化的随访与管理策略提供参考。然而，其结果的解读必须始终置于完整的临床情境之中，包括详细的病史、神经系统检查与神经心理学评估。因此，该领域的研究重点应从新标志物的广泛发现，转向对已有潜力标志物进行标准化检测与临床验证，并明确其在真实世界诊疗路径中的最佳应用节点与性价比。

②开发帕金森病认知障碍预测模型需要整合生物标志物、临床数据和影像技术的多方面方法