阿尔茨海默病治疗新时代|《关于抗Aβ单克隆抗体的临床应用建议（2024版）》
阿尔茨海默病是痴呆最常见的病因。根据《中国阿尔茨海默病报告》，截至2019年我国阿尔茨海默病及其他痴呆患病率约为 924.1/10万人年，死亡率约为22.5/10万人年，伤残调整寿命年（DALY）年龄标化率约为368.5/10万人年，略高于全球平均水平，给家庭和社会造成巨大负担。然而遗憾的是，阿尔茨海默病药物治疗以及新药研发和应用远未达到临床需求。2024年1月，Leqembi被中国国家药品监督管理局(NMPA)批准用于治疗AD所致的MCI和轻度AD痴呆，这款新药的问世，为治疗阿尔茨海默病带来了新的希望。
lecanemab通用名，在美国、日本和中国的品牌名Leqembi®，是北极生物(BioArctic)和卫材(Eisai)之间战略研究联盟的结果。Lecanemab是针对聚集的可溶性(原纤维)和不溶型β淀粉样蛋白(Aβ)的人源化免疫球蛋白γ 1 (IgG1)单克隆抗体。
2024年3月由上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科（王刚教授，李彬寅副主任医师，任汝静副主任医师，肖金雯，陈生弟教授）、福建医科大学附属协和医院神经内科（陈晓春教授）共同撰写的《关于抗Aβ单克隆抗体的临床应用建议（2024版）》发表在《中国现代神经疾病杂志》，为中国的临床医师提供了翔实的用药指导和建议。
✦
✧
前言
✦
一、临床用药指征
1.疾病类型
抗Aβ单克隆抗体适用于阿尔茨海默病源性轻度认知障碍或轻度阿尔茨海默病源性痴呆患者，家族性早发型阿尔茨海默病患者作为特殊人群纳入药物适应证范围，其他类型的变性病性痴呆则无任何临床应用的证据。
2.建议用药标准
（1）早期阿尔茨海默病患者，年龄50~85岁。
（2）简易智能状态检查量表(MMSE)评分24~30分。
（3）临床痴呆评价量表-总体评分(CDR-GS)0.5分。
（4）重复性成套神经心理状态测验(RBANS)延迟记忆指数≤85分。
（5）明确存在脑组织病理性 Aβ沉积。
3、不建议用药的标准
（1）合并可能导致或诱发其他临床综合征的神经系统疾病患者应接受阿杜卡单抗治疗，如帕金森综合征、脑卒中或快速进展性痴呆(RPD)等，严重痴呆行为和精神症状(BPSD)应推迟阿杜卡单抗治疗，患者精神行为稳定后，再考虑进一步用药。
（2）系统性疾病控制欠佳或严重基础疾病(如恶性肿瘤、心力衰竭)患者应先处理系统性疾病，待病情稳定后再用药。
（3）MRI提示脑微出血、凝血功能异常或正在应用抗凝药的患者有发生严重淀粉样蛋白相关影像异常的风险，不应接受阿杜卡单抗相关治疗。
二、用药前评估及准备
抗 Aβ 单克隆抗体用药前的评估指标主要包括脑组织 Aβ 沉积、治疗前 MRI 检查、基因检测明确载脂蛋白 E（ApoE）基因型、风险告知及知情同意。
1. 脑组织 Aβ 沉积
阿杜卡单抗和伦卡奈单抗的说明书均建议，用药前明确是否存在病理性 Aβ沉积，检测方法包括 Aβ‑PET/CT 或脑脊液检查。
2. 头部 MRI检查
阿杜卡单抗和伦卡奈单抗的说明书均建议，用药前应获得最近（1 年内）的头部MRI 检查结果以监测淀粉样蛋白相关影像异常的风险。
3. 基因检测
抗 Aβ 单克隆抗体用药前并非必须检测 ApoE 基因型，携带和未携带 ApoEε4 等位基因的患者药物治疗和监测方法相同，但对是否发生淀粉样蛋白相关影像异常具有重要预测价值，因此建议，患者及其照料者均应参与携带 ApoEε4 等位基因对淀粉样蛋白相关影像异常风险的讨论，询问其是否愿意行 ApoE 基因分型，并以患者为中心确定基因型是否影响其接受阿杜卡单抗治疗。
4. 风险告知及知情同意
抗 Aβ 单克隆抗体用药前应充分告知患者及其照料者注意事项，并获取其知情同意。
用药前评估流程参见下图：
三、用药时医嘱及注意事项
1. 药物剂量
阿杜卡单抗经静脉滴注给药，并于1小时内完成，每4周一次、时间间隔至少 21天。
药物剂量必须遵循从低至高、逐步滴定的原则，参见下表 ：
2、单次用药时医嘱
临床实践中单次用药时可预防性应用短效激素以降低过度系统性免疫反应风险，同时予以质子泵抑制药预防性保护胃黏膜。用药期间建议监测心电图，以及用药前和用药期间监测血常规、肝肾功能、凝血功能和头部MRI。
3、注意事项
关于遗漏剂量的处理，建议：若仅错过单次用药，则尽快以上一次药物剂量完成下一次用药；若已错过≥3次用药且仍需继续治疗，则应从较上一次药物剂量低一级的剂量水平重新开始，此后每隔1个月增加一次剂量。关于合并用药，阿杜卡单抗说明书未注明不良的药物-药物相互作用，且其Ⅲ期临床试验允许受试者常规应用抗阿尔茨海默病药物，因此支持阿杜卡单抗与其他抗阿尔茨海默病药物的共同应用，包括胆碱酯酶抑制药（如多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏）、美金刚和精神心理类药物（如抗抑郁药、抗精神病药、镇静催眠药等）。
四、药物不良反应临床监测及处理
1. 临床监测（头部 MRI 判断淀粉样蛋白相关影像异常）
临床医师应在每次用药前询问患者近期是否有淀粉样蛋白相关影像异常相关症状。阿杜卡单抗说明书和笔者团队均建议，除基线（入组时或用药前）MRI 检查外，还应于第 5、7、9 和 12 次用药前行头部 MRI 检查，以提高对淀粉样蛋白相关影像异常的警惕性。
伦卡奈单抗说明书建议，应于第 5、7、14 次用药前行MRI 检查，以及治疗前 14 周加强对淀粉样蛋白相关影像异常的临床警惕性。若患者出现提示淀粉样蛋白相关影像异常的症状，应及时进行临床评估（包括 MRI 检查）；若影像学检出淀粉样蛋白相关影像异常，应根据类型、严重程度和症状决定后续治疗方案。伦卡奈单抗针对 ARIA ‑E 和 ARIA ‑H 的管理建议与阿杜卡单抗一致。
2.淀粉样蛋白相关影像异常的处理
淀粉样蛋白相关影像异常(ARIA-E或ARIA-H)患者有症状，应暂停用药，并进行临床评估和神经系统检查，1个月内复查MRI，如ARIA-E消退或ARIA-H稳定，则恢复用药。如果ARIA-E未消退、ARIA-H恶化，则停药。
若淀粉样蛋白相关影像异常患者无症状，但影像学提示中至重度ARIA-E或ARIA-H，应暂停用药，并参照有症状的相关操作进行处理。
发表在《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine, NEJM）上的一篇关于仑卡奈单抗（Lecanemab）治疗早期阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）的研究中，连续监测评估了包括脑脊液生物标志物（Aβ1-40、Aβ1-42、总tau蛋白、磷酸化tau 181 [p-tau181]、神经粒蛋白和神经丝轻链[NfL]）和血浆生物标志物（Aβ42/40比值、p-tau181、胶质纤维酸性蛋白[GFAP]和NfL），在仑卡奈单抗治疗组与安慰剂组的比较中，几乎所有的CSF和血液标志物都显示出数值上的改善，除了CSF中的NfL，提示这些标志物或是监测评估其疗效和安全性的重要依据。
3.超敏反应的预防及处理
除淀粉样蛋白相关影像异常外，阿杜卡单抗用药后还应监测超敏反应。首次观察到符合超敏反应特征的症状或体征时，应即刻中止滴注并根据临床症状与体征予以对症治疗。
4.特殊人群用药建议
（1）生殖或致畸效应：目前尚无阿杜卡单抗对生殖或致畸效应的研究。建议育龄期阿尔茨海默病患者应用阿杜卡单抗时采取避孕措施。
（2）联合应用抗凝药或抗血小板药：阿杜卡单抗相关临床研究排除可能出现严重淀粉样蛋白相关影像异常风险的患者。因此，不建议正在接受抗凝治疗或存在凝血功能障碍的患者应用阿杜卡单抗，但允许预防性应用抗血小板药的患者同时应用阿杜卡单抗。
（3）抗Aβ单克隆抗体用药期间的溶栓治疗：目前尚无临床研究探究单抗用药期间发生缺血性卒中的药物治疗方案及其有效性和安全性。但该例病例报道提示抗Aβ单克隆抗体用药期间予以静脉溶栓治疗可增加脑出血风险，因此，不建议正在应用抗Aβ单克隆抗体治疗的患者接受静脉溶栓治疗。
综上所述，自2021年至今，阿杜卡单抗和伦卡奈单抗相继在国内外获批上市，并在多个国家临床应用，虽仍有争议，但不可否认确为抗Aβ单克隆抗体的研发注入了信心，为阿尔茨海默病患者带来了希望。相信随着抗Aβ单克隆抗体药物的不断获批，应用于临床的此类药物将越来越多，临床医师的用药经验也越来越丰富，必将给阿尔茨海默病患者带来更多获益。
参考文献：
1.王刚, 李彬寅, 任汝静, 肖金雯, 陈生弟, 陈晓春. 关于抗Aβ单克隆抗体的临床应用建议（2024版）[J]. 中国现代神经疾病杂志, 2024, 24(3): 120-126.
2.N Engl J Med 2023; 388:9-21. DOI: 10.1056/ NEJMoa2212948