易栓症那些“小众且重要”的检测项目

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易栓症是指因各种遗传性或获得性因素导致容易发生血栓形成和血栓栓塞的病理状态。易栓症的主要临床表现为静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism, VTE）：如深静脉血栓形成、肺栓塞、颅内静脉血栓形成、门静脉血栓形成、肠系膜静脉血栓形成等；某些类型的易栓症可表现为年轻早发的急性冠脉综合征、缺血性卒中等动脉血栓事件。易栓症导致的血栓事件反复发作显著增加了患者的致残率和致死率，严重危害人类健康。

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1.发病机制

Virchow提出血栓形成三要素：血管壁因素（内皮细胞损伤）、血流淤滞、血液成分异常（血小板、凝血因子、抗凝蛋白、纤维蛋白溶解系统、炎症因子等）。因此，能够直接或间接影响上述三个基本环节的各种病理生理变化都可导致易栓症的发生，通常主要因凝血-抗凝血、纤溶-抗纤溶失衡引起的血液高凝状态所致。

2. 病因

易栓症可分为遗传性和获得性。通过对家系和孪生子的配对研究表明，个体对VTE易感性的差异约60％归结于遗传因素。遗传性易栓症常见于生理性抗凝蛋白——如抗凝血酶（antithrombin,AT）、蛋白C（protein C, PC）、蛋白S（protein S, PS）等基因突变导致蛋白抗凝血功能缺失，或促凝蛋白——如凝血因子V Leiden突变、凝血酶原G20210A基因突变等导致蛋白促凝功能增强，最终引起血栓栓塞。获得性易栓症主要发生于各种获得性疾病或具有获得性危险因素的患者，因促凝蛋白水平升高、抗凝蛋白水平下降、改变了炎症/自身免疫机制等使血栓栓塞倾向增加。遗传性和获得性易栓因素存在交互作用，当二者同时存在时，血栓栓塞性疾病更易发生。

1．根据易栓症常见病因询问既往有无基础疾病：VTE病史、感染、手术、外伤、充血性心力衰竭、慢性呼吸系统疾病、自身免疫疾病、血液系统疾病及实体肿瘤等。

2．用药史：了解患者有无口服避孕药、雌激素替代治疗、化疗、靶向药、免疫调节剂等。

3．是否正在妊娠、近期分娩或剖宫产、既往有无不良妊娠史等。

4．家族史：患者近亲有无VTE相关病史，父母有无近亲结婚、遗传性疾病等。

1．全血细胞分类与计数、网织红细胞计数及外周血涂片。

2．尿常规、大便常规、肝功能、肾功能、球蛋白、血脂、乳酸脱氢酶、血型、血糖、同型半胱氨酸等。

3．凝血指标：凝血酶原时间（PT），活化部分凝血活酶时间（APTT），凝血酶时间（TT），D-二聚体，纤维蛋白/纤维蛋白原降解产物（FDP），纤维蛋白原（Fg），内外源性凝血因子水平，血管性血友病因子（VWF）水平，抗凝血酶活性，蛋白C活性，蛋白S游离抗原。

蛋白C、蛋白S:

蛋白C是一种在肝脏合成的维生素K依赖性抗凝蛋白。其分子量约为62kD，半衰期42h，在循环中以酶原形式存在，被激活成为活化蛋白C(activated protein C, aPC)后发挥抗凝功能。aPC的主要作用一方面是灭活凝血因子Ⅴa和Ⅷa，起到生理性抗凝作用；另一方面通过与内皮蛋白C受体(endothelial protein C receptor, EPCR)和蛋白酶活化受体-1(protease-activated receptor-1, PAR1)结合，发挥细胞保护作用，包括抗炎作用和内皮屏障保护。

蛋白S是另一种维生素K依赖性抗凝蛋白，其主要作用是辅助aPC灭活凝血因子Ⅴa和Ⅷa，从而减少凝血酶生成；还可辅助aPC增强纤维蛋白溶解，并与其他凝血因子相互作用，直接抑制凝血酶原活化，增强aPC的抑制作用。蛋白C和蛋白C的检测是测量它们的功能（活性）和/或数量（抗原），是2个独立的检测，经常一起检测来帮助调查可能的过度凝血障碍（高凝状态）和/或帮助诊断不恰当血栓形成的原因，例如深静脉血栓形成(DVT)或静脉血栓栓塞（VTE）。通常情况下，蛋白S结合蛋白C一起来帮助控制血栓的形成。然而，如果没有足够的蛋白C或蛋白S或它们不能发挥正常的功能，血栓形成将不受抑制，这可能会导致过度凝血障碍。

4. 免疫指标：红细胞沉降率，C反应蛋白，狼疮抗凝物，抗心磷脂抗体，抗β2-糖蛋白Ⅰ（抗β2-GPⅠ）抗体，其他自身免疫抗体以及免疫球蛋白、补体水平。

狼疮抗凝物

狼疮抗凝物质是一种针对带阴电荷磷脂的自身抗体，是抗磷脂抗体的一种，常见于系统性红斑狼疮等结缔组织性疾病患者。因其首先在红斑狼疮患者身上被研究，故命名为狼疮抗凝物质。现已发现它可存在于多种疾病中。狼疮抗凝物质的持续存在被认为是不明原因的习惯性流产、死胎、胎儿发育迟滞、动静脉栓塞、各种易栓性疾病以及某些自身免疫性疾病的危险信号。

狼疮抗凝物质可通过识别脂结合凝血酶原，影响凝血反应，阻断活化的凝血因子V与凝血酶原作用，从而抑制纤维蛋白的形成，致使凝血时间延长，因此称之为抗凝血酶原抗体可能更为适宜，开展狼疮抗凝物质的实验检测对临床各科的疾病诊断具有很大的意义。

狼疮抗凝物质主要涉及的疾病
①系统性红斑狼疮

②抗磷脂综合征

③其它自身免疫性疾病（包括类风湿关节炎、干燥综合征、韦格纳肉芽肿病、白塞病、结节病、大动脉炎、反应性关节炎和骨关节炎等）

④易栓性疾病：脑梗塞、冠心病、高血压

⑤不明原因的习惯性流产、死胎、胎儿发育迟滞。

⑥动静脉栓塞

⑦恶性肿瘤（包括消化道恶性肿瘤、白血病、恶性组织细胞病、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌和子宫内膜癌）

⑧糖尿病

⑨白血病

狼疮抗凝物（LA）检测还对抗磷脂综合征起着举足轻重的作用，当患者体内出现中高滴度的抗心磷脂抗体和抗β2糖蛋白I抗体时可被确定为高血栓形成风险。APS是一种由于体内出现抗磷脂抗体（aPL）导致的自身免疫失调，与血栓和/或妊娠发病率相关。LA能延长磷脂依赖性凝血实验的凝固时间，从而预示着某种抑制物的存在。

5. 易栓症的高通量测序基因诊断：根据既往出凝血相关经典基因的研究以及新近基因组学对血栓形成新候选基因的探索，目前已知至少156种基因及其表达产物能够直接或间接影响血栓与止血，引起不同程度的易栓症。这些基因涉及凝血、抗凝血、纤溶、抗纤溶、血小板、血管内皮细胞、炎症反应等多个系统。建立同时涵盖这些基因的高通量测序技术能够全面和精准地诊断遗传性易栓症，是未来易栓症基因诊断的趋势。

1．小于50岁的VTE或无动脉粥样硬化危险因素的发病年龄较低的动脉血栓形成患者；

2．无明显诱因的特发性VTE患者；

3．有明确家族史的VTE患者；

4．复发性VTE患者；

5．少见部位的VTE（脾静脉、颅内静脉、门静脉、肠系膜静脉、肝静脉、肾静脉、上肢深静脉）或多部位、累及范围广的VTE患者；

6．标准方案抗栓过程中出现皮肤坏死、血栓加重或复发的患者；

7．新生儿暴发性紫癜；

8．不明原因的多次病理性妊娠（习惯性流产、胎儿发育停滞、死胎、子痫前期、胎盘早剥等）；

9．有VTE病史或家族史者，拟行大型手术、妊娠、使用性激素类药物及频繁长途飞行前可进行筛查。

3．LA的检测应在抗凝治疗前或停用口服抗凝药至少1周后进行，阳性结果应在12周后复测排除一过性异常。

4．基因检测可在任意时间点进行，高通量测序的阳性结果需再次采集样本用一代测序验证。

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根据血栓形成不同部位，具体抗栓用药细则可参考专科指南和共识。易栓症长期管理的主要目标为预防血栓事件复发，应遵循以下基本原则：

＊海默医学易栓症相关检测项目

参考文献：

1. 中华医学会血液学分会血栓与止血学组. 易栓症诊断与防治中国指南（2021年版）. 中华血液学杂志，2021，42(11):881-888. DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2021.11.001

2. 《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)》