折翼的“微笑天使”|Angelman综合征的诊断与治疗

Angelman综合征（Angelman syndrome， AS）又称天使综合征、快乐木偶综合征、安格曼综合征，是一种遗传异常所致的神经发育障碍性疾病，属于非进展性脑病。在临床上以一系列神经发育障碍为临床表现，包括严重的智力障碍、语言缺失、癫痫发作及异常的脑电发放、运动障碍、睡眠及喂养问题、特殊面容及特异的行为特征。AS属于特殊的基因组印记遗传病，由母源染色体 15q11.2‑q13 区域 UBE3A 基因功能缺陷所导致，国外报道的发病率为 1:24 000~1:12 000，国内尚无流行病学数据。AS被收录在2018年国家卫生健康委员会制定的《第一批罕见病目录》中。

AS 主要通过不同的分子机制影响母源染色体 UBE3A基因表达。

Angelman 综合征的基因分型包括 ：

（1）15q11.2‑q13 区 带 母 源 缺 失（65%~75%）；

（2）15q11.2‑q13 区 带 父 源 单 亲 二 倍 体（3%~7%）；

（3）15q11.2‑q13 区带存在印记中心缺陷（3%）；

（4） UBE3A基因变异（11%）。

AS 4种基因分型的临床表现具有一定的差异，缺失型的临床表现最典型和严重。中国 AS 患儿临床表现和其他国家的报道总体相似。

1. 典型面容：AS患儿表现特殊的面容，在缺失型患儿尤为显著，而UBE3A基因变异、父源单亲二倍体及印记缺陷的患儿特殊面容则相对不明显。表现为小头畸形、后头部扁平、枕沟、伸舌及舌头突出、斜视、嘴巴较宽、牙齿间隙较大、流涎；与家族成员相 比 ，AS患儿的头发 、皮肤和眼睛颜色较浅 ，尤其是15q11.2‑q13 缺失的患儿。

2. 特征行为：频繁的大笑和微笑，明显的快乐行为和兴奋性，经常有拍手的动作，注意力集中的时间非常短暂、多动。年长的患儿经常会出现攻击性和自残行为，包括掐、抓、咬、扇和打。AS患儿生活中表现为热情的社交行为，但会有些特殊行为，比如对水和有褶皱的物品如某些纸和塑料的迷恋，以及异常的食物相关行为，这种行为一般会持续到成年期。

3. 神经系统：AS 患儿神经系统功能障碍明显

包括：

（1）严重的发育迟缓，缺失型患儿各能区发育更为落后；

（2）AS 患儿的语言障碍显著，仅能够使用很少或者不能使用字词，接受性语言以及非语言性的沟通能力略强于表达性语言；其中印记缺陷患儿语言能力相对好；

（3）AS的运动

障碍包括运动延迟、共济失调步态、震颤及肌张力异常，随着年龄增加，震颤的严重程度增加，成年患儿报道会出现一定的帕金森症状；

（4）通常在 3岁之前开始癫痫发作。

常见的发作形式包括不典型失神、强直‑阵挛发作、失张力及肌阵挛发作，其中部分患儿会发展肌阵挛性癫痫状态，在年长患儿中，皮层下起源的非癫痫性肌阵挛发作的发生率升高。AS患儿的脑电图呈现为异常脑电波，但临床上可不一定伴随癫痫发作。

4. 睡眠障碍：睡眠障碍是 AS 患儿的重要特征，对于AS患儿来说，睡眠问题在4种基因型中普遍存在。

5.消化系统：婴儿期存在喂养困难，主要表现为吸吮力弱、吃奶时间长、吸吮不协调，容易呛咳和吐奶，患儿中胃食管反流的发生率较高，部分患儿存在食欲过盛，尤其是父源单亲二倍体患儿，其便秘问题的发生率也相对较高。

6.骨骼系统：脊柱侧弯多发生在青春期，随着年龄的增长，脊柱侧弯更为常见。30%~50%的成年 AS有脊柱侧凸，典型的是胸椎侧凸。

7. 眼科：常见的眼科问题主要为斜视（发生率为 40%~50%），散光、圆锥角膜也有报道出现。

8.其他：AS患儿的青春期发育通常是正常的。青春期的荷尔蒙变化会影响行为和癫痫发作。

1. 遗传学检查

临床上怀疑 AS的患儿进一步进行基因确诊，首选进行 15q11.2‑q13 区带基化特异性 PCR 或甲基化特异性多重连接依赖性探针扩增法（methylation‑specific multiples ligation‑dependent probe amplification，MS‑MLPA），可以检测到约80%的基因缺失、单亲二倍体及印记缺陷，进行初步分型，如 MS‑MLPA 提示非缺失型 AS，应进一步对单亲二倍体及印记缺陷进行再分析；

如果甲基化分析为阴性，可进一步选择包括 UBE3A 基因在内的二代测序基因包进行测序分析，可同时将其鉴别诊断的基因纳入其中（注意检测UBE3A基因是否存在小片段缺失和重复）。

通过全基因组芯片分析或者 FISH 原位杂技技术发现 15q11.2‑13片段存在缺失，需要进一步确定其缺失的片段是否来源于母系。

2. 针对其神经发育进行头颅影像学

3. 脑电图

AS 患儿脑电图显示特征性的改变，有助于诊断和鉴别诊断，脑电图表现为醒、睡各期前头部、后头部及广泛性δ及θ节律性阵发或连续发放，慢波在前后头部之间呈游走性，并夹杂棘波、棘慢波。前头部以 δ 活动为主，有时为三相波，棘慢波以后头部突出

4. 神经发育评估

5. 睡眠情况评估

6. 消化科进行营养状态及喂养评估

7. 眼科进行眼底、视力及斜视评估

8. 口腔科评估牙齿发育情况，并龋齿预防及治疗

9. 康复科进行运动评估并制定康复计划

10. 骨科进行脊柱侧弯的评估

11. 同时根据可能存在的并发异常：隐睾、疝气、先心等进行评估。

AS在临床上的诊断主要依照其特异的临床特征，但AS早期的临床表现缺乏特异性，所有的临床诊断患儿均应该进行遗传学检测。此外其他类型的临床综合征也可有 AS类似临床表现，可能由染色体微缺失和重复导致，如染色 22q13.3缺失综合征、2q23.1缺失综合征、染色体7q21.31缺失综合征 ，以及其他疾病 ，如 Christianson 综 合 征 、Mowat‑Wilson 综合征、Kleefstra 综合征、Rett 综合征。此外对于一些AS在婴幼儿期临床表现不典型，使用染色体微阵

列分析技术发现存在 15q11.2‑q13片段基因缺失，需要进一步进行甲基化检测与Prader‑Willi综合征鉴别。

1. 制定多学科团队评估及随访计划：临床管理领域包括神经发育、睡眠障碍、误吸风险、牙科保健、视力障碍、肥胖、胃食管反流病、脊柱侧弯，运动障碍、沟通困难、行为异常和焦虑。

2. 抗癫痫发作治疗：根据发作类型选药，通常单药起始，许多抗癫痫发作药物（anti‑seizure medication，ASM）可能有效，丙戊酸钠、左乙拉西坦、苯二氮䓬类药物、拉莫三嗪、托吡酯是常用的抗癫痫药物，常联合应用ASM治疗，生酮饮食可用于难治性癫痫。

3. 康复训练：根据不同基因型制定个体化康复计划，通过肢体运动疗法、作业治疗提高运动及生活能力，语言训练则多集中在非语言辅助交流系统（卡片、电子辅助交流系统）。

4. 消化道对症处理

5. 睡眠障碍：睡眠障碍是 AS 患儿的一个重要临床问题，需要进行睡眠日记、量表及多导睡眠评估，及时干预，可白天增加运动量，积极控制癫痫发作；必要时药物干预。

6. 骨骼异常：注意不良姿势及正确的康复训练，预防脊柱侧弯；骨科评估后严重骨骼畸形可使用支具或手术矫正；此外，跟腱紧张可以通过矫形支架或手术矫正。

7. 眼科、口腔科：眼科定期随访，评估斜视手术；注意口腔卫生、窝沟封闭、牙齿涂氟等预防龋齿，定期口腔护理及随访。

8. 可能的基因修正治疗：

（1）通过拓扑异构酶抑制剂、Cas9 介导的基因修饰及反义寡核苷酸可对长链非编码RNA UBE3A基因反义转录本的合成进行靶向干扰，从而诱导父本UBE3A基因的表达。

（2）使用重组腺相关病毒作为载体将外源性 UBE3A 基因直接注射至海马体中，介导UBE3A 蛋白的脑内表达；

9. 家庭宣教及支持：确诊患者，需对父母心理指导，调整心态；并与宣教疾病知识； AS 尚无法治愈，主要还是针对不同临床表现进行对症治疗和康复治疗。

● 遗传咨询需要根据不同的分子分型和遗传模式进行，对于缺失型，其同胞的再发风险<1%，同时建议父母进行染色体分析排查是否存在染色体平衡易位（<1%），但如果父母存在染色体平衡易位，则其同胞的再发风险可能达到50%。

● 对于比较少见的父亲存在平衡异位的父源性单亲二倍体，如果其父亲存在15∶15染色体罗伯逊异位，其同胞再发风险可达100%。

● 印记中心缺失的AS患儿，如其母亲存在印记中心缺失，其同胞再发风险可达50%。UBE3A 基因变异的AS先证者，如其母亲存在 UBE3A基因变异，其同胞再发风险可达50%。

● 对于所有分子机制明确的AS先证者，建议父母再生育时进行遗传咨询和产前诊断。而对于携带UBE3A基因变异和印记中心缺失的母亲可选择采取胚胎移植前基因检测技术。