最新肌萎缩侧索硬化症（ALS）指南选读

今天来选读三篇肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）的临床实践指南，分别来自美国、日本和欧洲【美国ALS遗传检测和咨询指南（2023）、欧洲神经病学学会（EAN）ALS管理指南（2024）和日本临床实践指南更新版（2023年）】。

三篇指南都强调了ALS诊断的多学科方法，包括电生理学检查和影像学评估。另外，强调了遗传检测在ALS诊断中的重要性，并推荐在没有家族史的情况下也进行检测。

以下从三个方面小结一下最新指南的建议：

ALS（肌萎缩侧索硬化症）目前被认为是一种无法治愈的神经退行性疾病。以大脑皮层前额颞叶的神经元和脑干、脊髓的运动神经元选择性退化为特征。

它影响控制肌肉运动的神经元，导致肌肉逐渐衰弱和萎缩，最终影响到身体的基本功能，如说话、吞咽和呼吸。

患者需要包括多学科护理、沟通诊断、预后指标、共享决策制定、生命终末期护理问题、沟通支持和护理支持。

尽管目前没有根治的方法，但存在一些治疗手段可以帮助缓解症状、延缓疾病进展，并提高患者的生活质量。

治疗策略通常包括：

1）基因治疗：核苷酸（ASOs）已经进入临床试验阶段。这些ASOs通过降低特定突变蛋白的产生，从而减缓疾病进程。例如，针对SOD1、C9ORF72和FUS基因突变的ASOs正在进行研究。

(ASO，即反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide）是一种能够针对特定基因进行干预的分子疗法。

美国FDA已经批准了一种名为Tofersen的ASO药物上市，用于治疗SOD1基因突变的ALS成年患者。通过鞘内注射给药，靶向突变SOD1基因的mRNA，促进其降解，从而减少突变型SOD1蛋白和神经丝轻链（NfL）的产生。这是ALS被发现200余年来，全球上市的第四款治疗ALS的药物，也是唯一一款基于生物标志物获得FDA加速批准、治疗基因突变相关ALS的疗法。FDA对Tofersen的加速批准正是基于患者神经丝轻链NfL的减少。NfL是神经元受损时释放的蛋白质，它是神经退行性疾病的标志物。

总的来说，ASO治疗ALS的方法是通过特异性地降解导致疾病的突变mRNA，减少有害蛋白的产生，从而保护神经细胞，延缓疾病的进展。)

2） 药物治疗：尽管目前没有治愈ALS的药物，但有些药物可以缓解症状或延缓疾病进展。例如，依达拉奉（Edaravone）是一种FDA批准用于治疗ALS的药物。日本和欧洲的建议级别不同，日本建议将依达拉奉用于ALS患者（2B级），欧洲目前是临时建议，因为口服Edaravone的III期临床试验还在进行中。

3） 营养和代谢干预：一些研究表明，高热量饮食，特别是富含脂肪的饮食，可能有助于延长ALS患者的生存期。此外，对于有吞咽困难的患者，可能需要通过胃造口管（PEG）进行营养支持。

4）呼吸支持：随着疾病的进展，ALS患者可能需要呼吸支持，包括非侵入性通气（NIV）和侵入性通气（TIV）。

5）康复和支持性治疗：物理治疗、职业治疗和语言治疗等可以帮助ALS患者改善生活质量，延缓功能丧失。

研究人员正在不断探索新的治疗方法，包括基因治疗、干细胞治疗和免疫疗法等，希望未来能够找到更有效的治疗方法或可能的治愈手段。然而，目前这些研究仍处于实验阶段，尚未广泛应用于临床治疗。

日本[1]和欧洲[2]的ALS（肌萎缩侧索硬化症）诊断标准在核心理念上是相似的，都依赖于临床表现和电生理学检查来识别上下运动神经元的损伤。

1）临床表现：日本指南强调了对上下运动神经元功能障碍的识别，包括肌肉萎缩、无力、肌肉僵硬和抽搐等症状，并且要求症状呈进行性发展。

2）电生理学检查：包括肌电图（EMG）来检测下运动神经元损伤，以及可能的神经传导研究（NCS）来排除其他可能导致类似症状的疾病。

3）排除其他疾病：需要排除其他可能导致类似症状的疾病，如颈椎病变、周围神经病变等。

4）诊断标准：可能参考了El Escorial标准或其他国际认可的诊断标准，并结合日本的实际情况进行了适应，见表1。欧洲指南可能采用了Awaji标准或Gold Coast标准等，这些标准旨在提高诊断的敏感性和特异性。欧洲指南可能更倾向于使用GRADE（Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation）方法来评估证据并制定推荐意见。

《美国指南》[3]更侧重于遗传检测的具体步骤和方法，提供了详细的遗传咨询和检测实践指南。其中前20条建议是一系列基于证据的共识指导，旨在改善和标准化神经科医生、遗传咨询师或任何照顾ALS患者的提供者的遗传咨询和测试实践。以下是对这些建议的简要解释：

1. 所有ALS患者都应提供遗传测试：鉴于遗传测试的高产量和可能的治疗干预，建议对所有ALS患者进行遗传测试。

2. 提供包括C9orf72的ALS基因面板测试：C9orf72是欧洲血统人群中最常见的遗传原因，即使没有ALS家族史，也应提供测试。

3. 包括SOD1的ALS基因面板测试：SOD1是全球多个ALS队列中发现的主要遗传原因，应普遍提供SOD1测试。

4. 包括FUS的ALS基因面板测试：FUS变异在全球多个ALS队列中被识别，应提供FUS测试。

5. 包括TARDBP的ALS基因面板测试：TARDBP变异在全球多个ALS队列中被识别，应提供TARDBP测试。

6. 额外的遗传测试应包括ClinGen确定的与ALS强关联的基因：许多报道的ALS基因缺乏足够的因果关系证据，应包括具有“确定性”疾病有效性的基因。

7. 如果FDA批准针对特定基因的靶向治疗，所有ALS患者都应提供该基因的测试：为确保患者能够接受FDA批准的基因靶向治疗，应提供相应基因的测试。

8. 所有ALS患者都应提供遗传咨询和教育：遗传咨询有助于适应可能的遗传性疾病，包括了解遗传方式、遗传测试选项和对家庭成员的影响。

9. 遗传咨询应在提供测试之前进行：在测试前提供遗传咨询，使ALS患者能够权衡测试的潜在益处、风险和限制。

10. 至少记录三代的家族史：家族史记录是ALS遗传风险评估和遗传咨询的基本组成部分。

11. 家族史应确定ALS及相关运动神经元疾病等：记录ALS及其他可能与ALS共享遗传病因的疾病。

12. 遗传咨询应包括个性化的遗传病因可能性风险评估：根据临床特征如家族史、症状发病年龄等，评估遗传病因的可能性。

13. 遗传咨询应包括遗传异质性的讨论：ALS的遗传异质性意味着不同基因的变异频率可能因地理血统而异。

14. 遗传咨询应包括遗传模式的讨论，ALS遗传模式多样。

15. 遗传咨询应包括外显率的讨论：许多ALS变异外显率不完全，意味着并非所有携带者都会发展成疾病。

16. 遗传咨询应包括对亲属复发风险的个性化风险评估：使用经验数据估计亲属发展ALS的风险。

17. 预测试咨询应准备个人对测试可能带来的个人、心理和经济影响：讨论测试可能带来的心理社会影响。

18. ALS患者及其家属应被告知所有测试方法的局限性：技术限制可能导致假阴性或假阳性结果。

19. 所有进行遗传测试的ALS患者都应接受后测试咨询：后测试咨询为ALS患者提供了讨论结果和理解其特定个人和家庭情况影响的机会。

20. 后测试咨询应告知具有致病性或可能致病性测试结果的ALS患者结果可能无法预测疾病进程：基因型-表型相关性在ALS中通常限于群体数据中的趋势。

指南21至35条建议主要关注实验室方法和报告、遗传咨询的具体内容、对不同测试结果的解释和患者应对策略，以及对商业实验室的指导。这些建议旨在确保遗传测试的准确性、一致性和患者能够获得适当的遗传咨询和信息。

尽管遗传诊断对于遗传性ALS具有重要意义，但散发性ALS患者的遗传诊断可能更具挑战性，因为散发性ALS的遗传风险因素可能不那么明显或确定。此外，即使在散发性ALS中，也发现了一些与疾病相关的遗传变异。因此，遗传诊断可以为散发性ALS患者提供一些见解，但可能不会像遗传性ALS那样直接改变治疗策略。

参考文献：

1. Urushitani, M., et al., The clinical practice guideline for the management of amyotrophic lateral sclerosis in Japan-update 2023. Rinsho Shinkeigaku, 2024. 64(4): p. 252-271.

2. Van Damme, P., et al., European Academy of Neurology (EAN) guideline on the management of amyotrophic lateral sclerosis in collaboration with European Reference Network for Neuromuscular Diseases (ERN EURO-NMD). Eur J Neurol, 2024. 31(6): p. e16264.

3. Roggenbuck, J., et al., Evidence-based consensus guidelines for ALS genetic testing and counseling. Ann Clin Transl Neurol, 2023. 10(11): p. 2074-2091.