重磅！┃（NIA-AA）发布2024最新指南《阿尔茨海默病诊断和分期的修订标准》
1. 重新定义了阿尔茨海默病（AD）为一种生物学过程，始于人们无症状时AD神经病理学变化（ADNPC）的出现。
2. 早期变化的核心1生物标志物（PET、批准的脑脊液生物标志物和准确的血浆生物标志物（P-tau 217）映射到淀粉样蛋白或AD tau通路；然而，这些更普遍地反映了ADNPC的存在（即神经炎斑块和缠结）。
3. 血浆P-tau 217结果足以支持确定AD的诊断，并在整个疾病连续体中指导临床决策。
4. 晚期变化的核心2生物标志物（生物流体和tau PET）可以提供预后信息，当异常时，将增加AD对疾病诊断的信心。
5. 新增了一个综合的生物学和临床分期方案，考虑到常见的共病、认知储备和抵抗力可能会修改临床和生物学AD阶段之间的关系。
前言
美国国家衰老研究所和阿尔茨海默病协会（NIA-AA）发布了2024年最新《阿尔茨海默病诊断和分期的修订标准（2024年）》（简称“新标准”），新版指南是根据最近最新的一些研究进展更新了2018年的研究框架，三个主要的发展促使了这次的更新：首先，针对核心病理的治疗首次获得了监管批准；第二，近年来AD诊断方面最重要的进展，血液标志物（BBM）的发展；最后，最近研究的一个重要成果是认识到，在病理生物学AT(N)类别内，成像、CSF和BBM在某些情况下是可互换的，但并非所有预期用途都是如此。这是一个基于当前科学证据的前瞻性文件，为AD的诊断和分期标准提供了一个共同的框架，以通知研究和临床护理。
一、阿尔茨海默病新定义
阿尔茨海默病（AD）为一种生物学过程，是通过其生物学特征来定义的，这有以下含义：
1. AD通过其独特的神经病理学发现来定义；因此，通过生物标志物检测到AD神经病理学变化等同于诊断该疾病。
2. AD存在于一个连续体上。当人们无症状时，疾病首次以疾病特异性的核心生物标志物出现。涉及蛋白质片段处理和清除的病理生理机制可能在疾病过程的早期就已经参与。
3. 症状是疾病过程的结果，不是诊断AD所必需的。
4. 生物标志物检测结果异常的未受损个体有因AD而出现症状的风险。他们不是已经患有的疾病的风险。
5. 通常与AD一起看到的临床综合征也可能由AD以外的疾病引起，因此，仅临床表现不能诊断AD。
6. 相同的AD生物学可能导致不同的表型表现。
二、生物标志物分类
生物标志物的分类指的是将生物标志物分组，以反映共同的蛋白质病理途径或致病过程。新版指南将将生物标志物分为三个广泛的类别：
①AD神经病理学变化的核心生物标志物（ADNPC）；
②在AD发病机制中重要的非特异性生物标志物，但也涉及其他脑部疾病；
③以及常见的非AD共病的生物标志物（见表1）
表1 液体分析物和成像生物标志物的分类
这次更新中包括了三个新的生物标志物类别：炎症/免疫机制（I）、血管性脑损伤（V）和α-突触核蛋白病（S）。V和S生物标志物与本文件关于AD诊断和分期相关，因为AD最常在老年人中与共病一起出现。表1按致病机制或蛋白质病理途径说明生物标志物类别。脑脊液和血浆一起列为流体分析物，因为在脑脊液或血浆中测量的是相同的分析物。
表2列出了生物标志物的预期用途，这些用途分为几个类别：诊断；分期、预后，作为生物治疗效果的指标；以及识别共病。
表2：成像、脑脊液和血浆生物标志物分析的预期用途
三、诊断标准
在这次更新中，我们提出特定核心1生物标志物的异常足以诊断AD（表2）。具体来说，我们提出以下可以作为AD的诊断依据：
1. 淀粉样蛋白PET；
2. 脑脊液Aβ 42/40、脑脊液p-tau 181/Aβ 42、脑脊液t-tau/Aβ 42；
3. “准确”的血浆检测
（注：虽然，目前还没有血液生物标志物（BBM）获得任何预定用途的监管批准，但是最新研究发现，一些血浆检测，特别是一些单独或组合使用的p-tau217检测，具有等同于获批CSF检测的准确性。准确性必须在预定用途人群中定义。因此，我们对作为AD独立诊断测试的核心1血浆检测的定义是，那些最低精度90%检测异常淀粉样蛋白PET的目标人群，或者更简单地说，诊断性能等同于获批CSF检测（见表2）。我们的立场是，达到这一诊断性能基准的BBM应该与已建立的PET和CSF生物标志物在AD诊断上享有同等地位。）
迄今为止，临床症状并未作为AD生物标志物监管批准的参考标准使用。我们的立场是，AD由其生物学定义，因此能够准确检测ADNPC或经过验证的替代指标的生物标志物足以建立疾病诊断。
核心2生物标志物有许多用途（表2），但通常不会用作AD的独立诊断测试。在正常核心1结果的情况下，解读异常核心2结果时应谨慎。A−T2+生物标志物图谱与AD的诊断不一致。首先，这种组合很少见。其次，当它确实发生时，通常是由于接近截止值的定量值可能由于测量变异而落在一边或另一边。正如讨论的，生物标志物具有灵敏度限制，正常的A生物标志物结果并不意味着大脑没有斑块，而是如果斑块存在，负担没有达到检测阈值。第三，从神经病理学的角度来看，A−T2+对应于原发性年龄相关性tau病，这并不被视为代表AD。
四、分期标准
4.1 生物学分期
该指南用生物标志物分期AD生物学的严重程度与分期临床症状的严重程度。提议一个基于过往研究中观察到的，将AD分为四个生物阶段：A期，最初变化的生物标志物；B期，早期变化；C期，中期变化；D期，晚期变化。目前，通过淀粉样蛋白PET和tau PET或结合T1流体标记和tau PET进行分期在临床上是可行的，并且是我们生物学分期的关注点（表3和4）。我们还描述了一种仅基于流体生物标志物的概念分期方案（表5）。
表3 生物分期
表4 通过正电子发射断层扫描（PET）对生物分期的操作
表5 使用液体生物标志物的概念性生物分期
4.2 临床分期
根据患者认知障碍的程度，将AD划分为六阶段的数值临床分期方案，这种细分有助于医生更准确地评估患者的病情，并制定相应的治疗计划。
① 第0阶段：无症状、确定性基因，生物标志物在正常范围内。
② 第一阶段：无症状，仅有生物标志物证据
③ 第二阶段：过渡性下降，轻度可检测的变化，但对日常功能的影响很小
④ 第三阶段：为认知功能障碍，并伴有早期功能影响
⑤ 第四阶段：痴呆伴轻度功能障碍
⑥ 第五阶段：痴呆症，并伴有中度功能障碍
⑦ 第六阶段：痴呆症，并伴有严重的功能障碍
4.3 综合生物学和临床分期
虽然临床分期和生物学分期必须独立进行，但这两种分期信息可以在保持内容独立性的同时进行整合。为了避免在将数字临床分期与生物学分期整合时产生混淆，新标准使用数字表示临床分期，字母表示生物学分期（表6）。
表6 生物和临床分期
五、 非核心生物标志物类别
5.1非特异性但对AD发病机制重要的生物标志物
5.2常见非AD共病的生物标志物
总结
新标准的修订在很大程度上是对液体生物标志物，特别是血液的快速发展的响应，AD血液标志物的检测权威性在国际组织中再度被重点认可，特别是P-tau 217，具有等同于获批CSF检测的准确性。
在本次修订中，更是确定了两类非特异性但对AD病理途径重要的生物标志物：N（神经退行性）和I（炎症/免疫过程）生物标志物。随着对免疫/炎症过程、小胶质细胞和星形胶质细胞生物学在AD发病机制中的作用的更好理解，委员会设想I生物标志物在生物学表征和预后中将发挥更突出的作用，特别是如果能在血液中检测到大脑特异性变化的话，可作为未来研究方向。
参考文献：
1. Clifford R Jr, Jack,J Scott, Andrews,Thomas G, Beach et al. Revised criteria for diagnosis and staging of Alzheimer's disease: Alzheimer's Association Workgroup.[J] .Alzheimers Dement, 2024, 0: 0.