自身免疫性脑炎新型抗体介绍｜抗体PDE10A

2024-10-11

自身免疫性脑炎(Autoimmune Encephalitis，AE )泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎。AE合并相关肿瘤者，称为副肿瘤性AE。在2022年发布的《中枢神经系统自身免疫性疾病相关抗体检测专家共识2022》中，将自身免疫性脑炎相关抗体分为抗细胞表面抗原抗体、抗细胞内突触抗原抗体、抗细胞内抗原抗体。其中PDE10抗体被纳入了自身免疫性脑炎相关的抗体之一。本文就对这一新型抗体进行了介绍。

PDE10与自身免疫性脑炎相关研究

研究背景：

来自梅奥诊所的Zekeridou等学者在7例患者中发现了一种针对磷酸二酯酶10A（PDE10A）的新型特异性自身抗体，大部分临床表现为运动障碍，结果发表在Neurology杂志上。

研究结果：

所有患者的血清样本呈现相同的IgG结合的突触免疫荧光模式，主要表现为基底节和相关核团的明显染色，其次为海马组织，小脑颗粒层染色模糊（图1A-C）。通过对3例患者血清使用猪基底节提取物进行的免疫印迹分析发现一个共同的条带（约MW 75kDa）（图1D）。

7例患者的中位年龄为70岁（66-76岁），男性4例（57%）。其中6例患者的神经系统症状和体征可查阅，1例患者的资料有限。3例患者表现为过度运动性运动障碍（舞蹈样动作、全身型肌张力障碍、右侧偏身投掷症）。另有1例患者表现为帕金森病样症状。4例患者出现脑病症状，其中2例合并脑膜癌病。除1例患者仅在影像学检测中发现肺结节外，其余6例患者均被确诊为肿瘤。这包括3例非小细胞肺癌（1例腺癌、1例鳞癌、1例低分化间充质癌）、2例转移性肾癌和1例胰腺癌。

图1磷酸二酯酶10A自身抗体的检测；患者血清间接免疫荧光法检测小鼠组织，基底节（A）染色明显于海马（B），小脑颗粒层染色相对模糊（C）；3例患者血清应用猪基底节提取物行免疫印迹分析发现一个共同的条带（D）；第1例患者血清提取出的IgG洗脱后再去检测小鼠脑组织，可再现原始组织染色模式（E）；第4例患者MRI的FLAIR序列可见双侧基底节高信号（F）

结论：

PDE10A IgG 定义了一种新型罕见的神经系统自身免疫综合征，并扩大了可诊断的副肿瘤性中枢神经系统疾病的范围。对于表现为运动障碍，尤其是接受肿瘤免疫治疗的患者，需要怀疑本病的可能。虽然本研究数据似乎提示预后不良，但早期诊断和合理的免疫抑制治疗或可延缓神经系统症状的进展。

PDE10A发现时间

1999年有三个实验组几乎同时报告发现了PDE10A。分别是通过从人胎脑 cDNA 文库中分离出编码新型磷酸二酯酶 (PDE) 的 cDNA并将其命名为 PDE10A和从小鼠的克隆和表征中发现新型PDE。并且都是通过Northern分析，将Northern印迹与源自PDE10A共同部分的探针杂交，确定了PDE10A mRNA在心脏、大脑和肾脏的信号最强，肝脏、胎盘、胰腺和骨骼肌的信号较弱，肺的信号最弱。以及在小鼠的大脑和睾丸中表达最强。除此以外，K. Loughney等人还发现它很容易被 IBMX（一种非选择性 PDE抑制剂）抑制。

Northern分析，每个泳道含有大约 2 μg来自指定组织的 Poly A + mRNA

PDE简介

磷酸二酯酶(phosphodiesterase, PDE）是唯一水解第2信使环磷酸腺苷(cyclie adenosine monophos-phate,cAMP）和环磷酸鸟苷(cyclic guanosinc mono-phosphate,cGMP）的酶。

PDE 分为11个家族，由21 个不同的PDE基因编码，分类主要基于 PDE 的催化结构域同源性、底物特异性、调节特性、组织分布及对抑制剂的敏感性等。11个PDE 家族中，PDE4、7、8 底物为 CAMP，PDE5、6、9选择性水解CGMP, PDE1～3、10、11是双底物特异性的酶，水解cAMP 和CCMP。 PDE2、5、6、10、11含有N端串联 GAF 域。其中仅有PDE10 的GAF域结合的是cAMP，其余的结合cGMP。

环磷酸鸟苷（cGMP）

环磷酸腺苷（cAMP）

PDE10A是磷酸二酯酶10A的缩写，是磷酸二酯酶第10家族中的唯一成员。水解第2信使cAMP和cGMP，从而参与许多细胞内信号转导通路的调节。

PDE10A共识解读

在《中枢神经系统自身免疫性疾病相关抗体检测专家共识2022版》中，PDE10A也被纳入了与自身免疫性脑炎相关的抗体之一。主要的相关症状有口下颌运动障碍，肌张力障碍和舞蹈样动作。主要的脑炎综合症表现为运动障碍。磁共振成像：FLAIR/T2主要是基底节高信号。PDE10A常见于肾细胞癌。（详细表格见后面）

自身免疫性脑炎抗体PDE10A判读标准

PDE10A

十分罕见，确诊需要从以下3个方面综合考虑：

（1）具有较典型的临床特征；

（2）CBA检测血液标本和脑脊液同时阳性，且血液样本滴度大于1：32；

（3）TBA检测结果阳性可以作为辅助证据

引自中华医学会神经病学分会神经免疫学组发表的《中枢神经系统自身免疫性疾病相关抗体检测专家共识 2022》

参考文献：

1、闫军浩，沈倩诚，王争. 磷酸二酯酶10A及其研究进展[J]. 上海交通大学学报（医学版）, doi: 10.3969/j.issn.1674-8115.2015.12.027.

2、Loughney K, Snyder PB, Uher L, Rosman GJ, Ferguson K, Florio VA. Isolation and characterization of PDE10A, a novel human 3', 5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase. Gene. 1999;234(1):109-117. doi:10.1016/s0378-1119(99)00171-7

3、Erro, R., Mencacci, N. E., & Bhatia, K. P. (2021). The Emerging Role of Phosphodiesterases in Movement Disorders. Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society, 36(10), 2225–2243. https://doi.org/10.1002/mds.28686

4、Layton ME, Kern JC, Hartingh TJ, et al. Discovery of MK-8189, a Highly Potent and Selective PDE10A Inhibitor for the Treatment of Schizophrenia. J Med Chem. 2023;66(2):1157-1171. doi:10.1021/acs.jmedchem.2c01521

5、中华医学会神经病学分会神经免疫学组. 中枢神经系统自身免疫性疾病相关抗体检测专家共识2022 [J] . 中华神经科杂志, 2023, 56(3) : 257-268. DOI: 10.3760/cma.j.cn113694-20221020-00779.

6、Zekeridou A, Kryzer T, Guo Y, Hassan A, Lennon V, Lucchinetti CF, Pittock S, McKeon A.Phosphodiesterase 10A IgG: A novel biomarker of paraneoplastic neurologic autoimmunity.Neurology. 2019 Aug 20;93(8):e815-e822.

7、Titulaer MJ, Irani SR, Lassmann H.PDE10A antibodies in autoimmune encephalitis: A possible marker of cancer immunotherapy?Neurology. 2019 Aug 20;93(8):327-328.