新冠后GBS治疗新思路|阿兹夫定与IVIG联合应用
新型冠状病毒（SARS‑CoV‑2）是一种有包膜的单链RNA病毒，引发了新型冠状病毒感染（COVID‑19）。新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染（COVID-19）后伴发周围神经损害引起的COVID-19相关吉兰-巴雷综合征（GBS）是最常见的 COVID-19相关神经系统炎性疾病之一，有较高的呼吸衰竭发生率及病死率。既往COVID-19相关GBS患者脑脊液中SARS-CoV-2 RNA阳性报道罕见。
症状：文中报道4例COVID-19相关GBS患者，在出现发热等症状并确诊COVID-19后4~15 d出现神经系统症状，均表现为进展性双下肢无力，3例患者伴有大小便障碍等自主神经功能损害表现，1例患者伴有双侧面神经麻痹、吞咽困难、复视和共济失调等多脑神经炎及Miller-Fisher综合征表现。
神经电生理检查：3例患者出现神经传导速度异常及F波出现率减低，另外1例患者存在下肢运动传导通路异常。
抗体：有3例患者行抗神经节苷脂抗体检查，其中1例患者血GD1a-IgG阳性。
病原微生物：对4例患者均行血液、脑脊液宏基因组二代测序检查，3例患者血液及脑脊液 SARS-CoV-2RNA阳性，1例患者脑脊液 SARS-CoV-2RNA阳性。
以下4个病例是脑脊液中检测到 SARS-CoV-2 RNA 序列的 COVID-19 相关 GBS 病例，为COVID-19 相关 GBS 的发病机制补充了新的可能。4 例患者于 2023 年 1 月 2—11 日入住天津 市环湖医院神经内科，住院时长为 12~16 d。各例情况如下。
病例一
患者信息：男 33岁
病情发展
▷ 发病初期：患者出现四肢无力、远端麻木感和肩背部疼痛。
▷ 发病第2天：出现右侧周围性面瘫和言语不清，头颅MRI未见异常。
▷ 发病第3天：发展为双侧周围性面瘫，双下肢无力加重，行走不稳。
▷ 发病第7天：出现吞咽困难、饮水呛咳、双侧耳周放电样疼痛，四肢无力进一步加重。
入院检查
▷ 体温正常，意识清楚，有构音障碍和双侧咽反射减弱。
▷ 双侧周围性面瘫，双眼外展受限，有眼震和复视。
▷ 双上肢肌力Ⅳ级，双下肢肌力Ⅲ级，腱反射异常。
治疗过程
▷ 发病第8天：开始使用甲钴胺、神经妥乐平、普瑞巴林和倍他司汀等药物治疗。
▷ 发病第10天：根据mNGS结果，开始使用阿兹夫定治疗。
▷ 发病第13天：开始静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗。
治疗反应
▷ 发病第11天：吞咽困难、饮水呛咳、四肢麻木感减轻，复视和眼震有所改善。
▷ 发病第15天：头晕减轻，复视和吞咽困难完全缓解，双下肢麻木无力减轻，但双下肢仍不能行走。
▷ 发病第18天：双侧面瘫有所改善，可自行行走但不稳定。
随访
▷ 发病2个月后：患者症状显著改善，已能正常生活和工作。体格检查显示肌力和感觉正常，腱反射存在。
病例二
患者信息：女 64岁
病情发展
▷ 发病初期：双下肢麻木无力，行走笨拙，但能完成家务，伴有大便费力。
▷ 发病第2天：需要搀扶才能行走。
▷ 发病第3天：无法行走，出现双上肢麻木感，服用莫西沙星治疗但病情无缓解。
▷ 发病第4天：出现小便失禁，被收治住院。
入院检查
▷ 体温正常，意识清楚，语言流畅，脑神经检查无异常。
▷ 双上肢肌力Ⅴ级，双下肢肌力Ⅳ-级，共济稳准。
▷ 肛周感觉减退，双足痛觉过敏，双上肢腱反射活跃，双下肢腱反射消失，无病理征。
治疗过程
▷ 入院后：开始使用甲钴胺、神经妥乐平进行神经营养治疗。
▷ 发病第6天：病情加重，双下肢肌力降至Ⅱ级，双手出现麻木感，开始使用阿兹夫定及人免疫球蛋白治疗。
治疗反应
▷ 发病第12天：双下肢肌力恢复至Ⅳ级，肛周感觉恢复正常，双足痛觉过敏消失，仍有双足麻木感。
▷ 第16天：患者可以在搀扶下行走，双手麻木感减轻，小便自控，病情好转出院。
随访
▷ 发病2个月后：仍有双足麻木感，无大小便障碍，能进行正常家务劳动。
▷ 体格检查：四肢肌力Ⅴ级，感觉对称存在，四肢腱反射活跃。
病例三
患者信息：女 40岁
病情发展
▷ 发病初期：出现双下肢无力，4天内逐渐加重至不能行走，伴有头晕和排便费力。
▷ 发病第4天：入院治疗。
入院检查
▷ 体温正常，脑神经检查无异常。
▷ 双上肢运动感觉无异常，双下肢肌力Ⅲ级，肌张力减低，腱反射减弱，无病理征。
治疗过程
▷ 入院后：开始使用更昔洛韦进行抗感染治疗，以及甲钴胺、神经妥乐平进行神经营养治疗。
▷ 发病第6天：开始使用阿兹夫定治疗，1天后双下肢无力有所减轻，肌力提升至Ⅱ+级。
▷ 发病第7天：给予人免疫球蛋白治疗，患者排尿功能恢复，拔除尿管。
▷ 发病第8天：双下肢肌力恢复至Ⅲ级。
治疗反应
▷ 发病第13天：双下肢无力显著减轻，左下肢肌力Ⅳ+级，右下肢肌力Ⅳ-级，排便困难减轻。
▷ 发病2个月后：患者可自行行走，左下肢肌力恢复正常，右下肢在长距离行走或下楼梯时稍感无力，无头晕及大小便障碍。
随访
▷ 体格检查：四肢肌力Ⅴ级，表明患者肌力已基本恢复正常。
病例四
患者信息：女 64岁
病情发展
▷ 发病初期：出现发热、咳嗽、咽痛、头痛，随后出现双下肢无力、行走费力、双腿沉重、踩棉花感和胸腹部皮肤疼痛。
▷ 发病第8天：患者无法远距离行走，出现小便费力和大便失禁。
▷ 发病第16天：患者能够站立但无法行走。
▷ 发病第19天：双下肢完全不能活动，因此入院治疗。
入院检查
▷ 体温正常，脑神经检查无异常。
▷ 双上肢运动感觉正常，双下肢肌力0级，表明严重的运动功能障碍。
▷ 双上肢肌张力正常，双下肢肌张力减低。
▷ 双上肢腱反射活跃，双下肢腱反射减弱。
▷ 双侧Babinski征阴性，双下肢浅感觉减退，双上肢共济正常。
治疗过程
▷ 发病第21天：开始接受阿兹夫定联合静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗。
▷ 发病第24天：双下肢肌力恢复至Ⅲ级，病情有所改善。
▷ 发病第27天：双下肢肌力进一步提升至Ⅳ级，患者可以在搀扶下行走。
治疗反应
▷ 阿兹夫定和IVIG治疗后，患者的双下肢肌力逐渐恢复，表明治疗有效。
▷ 治疗过程中，患者的肌力从0级恢复至Ⅳ级，这是一个显著的进步，说明患者的运动功能得到了改善。
随访
▷ 尽管患者的肌力有所恢复，但可能需要进一步的康复治疗和物理治疗来继续改善功能和提高生活质量。
▷ 考虑到患者的年龄和病情严重性，完全恢复可能需要较长时间，且可能需要多学科团队的合作，包括神经科医生、康复医学专家、物理治疗师等。
病例情况总结
4例患者在接受阿兹夫定联合静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗后，症状均显著减轻，且没有患者需要入住重症监护病房。这表明治疗方案对于这些患者的神经系统并发症是有效的。以下是对这些患者治疗和检查结果的总结：
体温监测
▷ 所有患者在入院后及住院治疗期间的体温均在正常范围内。
住院时间
▷ 患者住院时间为12至16天。
血液化验
▷ 出院前对所有患者进行了血液化验复查，未发现明显的肝功能损害，包括一位乙型肝炎患者。
脑脊液检查
▷ 例1、例2、例3的血液及脑脊液中SARS-CoV-2序列显著减少甚至消失，这可能表明病毒载量降低，治疗效果良好。
常规检查
▷ 所有患者在天津市环湖医院进行了血常规、凝血功能、血生化、甲状腺功能、肿瘤标志物等血液化验，以及神经电生理、相关MRI、CT等检查。
脑脊液检查
▷ 所有患者进行了脑脊液常规、生化检查。
宏基因组二代测序（mNGS）
▷ 血液及脑脊液标本送至天津诺禾医学实验室进行mNGS检测。例1、例2、例3在治疗9至10天后复查了血液及脑脊液mNGS，例4拒绝复查脑脊液相关化验和mNGS。
抗体筛查
▷ 例1、例2进行了自身免疫性脑炎、中枢神经系统脱髓鞘、神经节苷脂抗体、郎飞结抗体、副肿瘤综合征抗体等检测，结果均为阴性。
▷ 例3的血GD1a-IgG阳性，其余抗体均为阴性，这可能提示某种特定的免疫反应。
▷ 例4拒绝进行抗体筛查。
讨论
本报告中所有患者均接受了IVIG联合阿兹夫定治疗，短期内取得了良好的治疗效果。既往文献中COVID-19合并GBS的报道常见，但脑脊液中检测到SARS-CoV-2 RNA序列的报道罕见，因此推测GBS的发病机制更可能是感染后免疫反应所致。
本报告中的4例患者血液和（或）脑脊液中检测到了SARS-CoV-2 RNA序列，这为COVID-19相关GBS的可能发病机制提供了新的证据，这份讨论强调了COVID-19相关GBS患者可能存在不同的临床表现和发病机制，以及抗病毒治疗和IVIG治疗在改善患者症状中的潜在价值。同时，它也指出了需要进一步研究以更好地理解COVID-19与GBS之间的关系，以及如何优化这些患者的治疗和管理。但是报告中病例数较少，可能存在选择偏倚。
参考文献：中华神经科杂志 2024 年1 月第 57 卷第 1 期 Chin J Neurol, January 2024, Vol. 57, No. 1