自身免疫性小脑炎系列|抗SEZ6L2抗体

2025-05-06


自身免疫性小脑炎（Autoimmune Cerebellitis，AC）又称自身免疫性小脑共济失调，与AC有关的抗神经抗体检测对该病辅助诊断具有重要意义。今天，我们将介绍自身免疫性小脑炎系列之抗SEZ6L2抗体，其阳性患者主要表现为小脑共济失调。

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SEZ6L2概述及定位

SEZ6L2(Seizure Related 6 Homolog Like 2, 癫痫相关6同源样2)属于SEZ6家族，该家族蛋白在突触形成中起着至关重要的作用，并与多种神经系统疾病有关，包括阿尔茨海默症、癫痫发作和精神分裂症[1]。


SEZ6L2是一种I型跨膜蛋白，可通过与内聚蛋白（ADD）和谷氨酸受体1（GluR1）结合来调节AMPA受体（α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体）的功能。在大脑中，SEZ6L2蛋白分布广泛，但主要在小脑和海马体中表达[2]。


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抗SEZ6L2抗体的发现

抗SEZ6L2抗体是2014年由Hiroaki Yaguchi在一名60岁的女性患者中最先发现并报道出来的。该患者小脑共济失调伴视网膜病变，症状在3个月时间迅速恶化，抗体（(VGCC, Hu, Yo, Ri, GAD, GQ1b,GM1, gliadin 和 recoverin）筛查阴性，恶性肿瘤筛查阴性，脑脊液检测结果正常，大脑的磁共振成像（MRI）显示无异常（图1A），免疫疗法使得神经系统症状略有改善，预防复发2年，2年后MRI显示小脑萎缩（图1B）[3]。

研究人员通过小鼠小脑总提取物与患者血清和对照血清进行免疫沉淀和质谱分析，确定患者血清中的新抗体分子量大小约在170kDa，再通过Western印迹分析法对新抗体蛋白进行鉴定，确定为抗SEZ6L2抗体（图2）。


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抗SEZ6L2抗体阳性患者治疗及响应

基于既往报道，免疫疗法如IVMP、IVIG、血浆置换、利妥昔单抗、环磷酰胺、泼尼松等皮质类固醇药物均单独或联合用于所有患者[3-12]。16例患者中7例患者的治疗无效[5,7,9,12]，8例患者轻度改善或部分改善[3,4,8,9,10,11,12]，1例患者显著改善[6]。有研究提出，治疗的响应情况可能与接受治疗的时间有关系，该研究中两名较早开始免疫治疗的患者脑症状有所缓解，另一名患者在症状出现近3年后开始治疗，症状没有明显改善[12]。


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抗SEZ6L2抗体阳性临床报道

抗 SEZ6L2 抗体相关的神经自身免疫性疾病极为罕见，迄今为止，报道的相关案例有16例(表1)[3-12]，均为亚急性起病，小脑共济失调（步态异常，肢体共济失调，言语障碍，眼球运动障碍等）是最常见的症状,其他相关的临床症状包括运动迟缓、面具脸、颈椎强直、不自主运动等。大多数患者颅脑 MRI 检查结果为小脑萎缩，也有个别病例观察到海马萎缩和T2高信号。报道的16例患者中其中有3例患癌，分别是卵巢癌，乳腺癌和肺癌。



总结

在原因不明的亚急性进行性小脑共济失调伴有认知障碍、颈椎强直、不自主运动等情况下，自身免疫性小脑共济失调可能是病因之一，建议行包括 SEZ6L2 抗体在内的抗神经抗体检测。


参考文献（滑动查看）：

[1]Qiu WQ, Luo S, Ma SA, Saminathan P, Li H, Gunnersen JM, Gelbard HA, Hammond JW . The Sez6 family inhibits complement by facilitating factor I cleavage of C3b and accelerating the decay of C3 convertases. Front Immunol 2021;12:607641.

[2]Yaguchi H, Yabe I, Takahashi H, Watanabe M, Nomura T, Kano T, Watanabe M, Hatakeyama S. Anti-Sez6l2 antibody detected in a patient with immune-mediated cerebellar ataxia inhibits complex formation of GluR1 and Sez6l2. J Neurol 2018;265:962–965.

[3]Yaguchi H, Yabe I, Takahashi H, Okumura F, Takeuchi A, Horiuchi K, Kano T, Kanda A, Saito W, Matsumoto M, Nakayama KI, Hatakeyama S, Sasaki H. Identification of anti-Sez6l2 antibody in a patient with cerebellar ataxia and retinopathy. J Neurol. 2014 Jan;261(1):224-6.

[4]Borsche M, Hahn S, Hanssen H, et al. Sez6l2-antibody-associated progressive cerebellar ataxia: a differential diagnosis of atypical parkinsonism. J Neurol 2019;266:522-524.

[5]Martínez-Hernández E, Planagumà J, Saiz A, Ruiz-García R, García-Fernández L, Verschuuren J, Saunders-Pullman R, Ramirez-Gómez L, Geschwind MD, Dalmau J, Sabater L, Graus F. Seizure-related 6 homolog like 2 autoimmunity: Neurologic syndrome and antibody effects. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2020 Nov 3;8(1):e916.

[6]Mehdiyeva A, Hietaharju A, Sipilä J. SEZ6L2 Antibody-associated cerebellar ataxia responsive to sequential immunotherapy. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2022;9:e1131.

[7]Reis Carneiro D, Maresch A, Cunha R, et al. Sez6l2‑associated encephalitis in a patient with small‑cell lung cancer. Neurological Sciences 2022;43:6131-6133.

[8]Kather A, Holtbernd F, Brunkhorst R, Hasan D, Markewitz R, Wandinger KP, Wiesmann M, Schulz JB, Tauber SC. Anti-SEZ6L2 antibodies in paraneoplastic cerebellar syndrome: case report and review of the literature. Neurol Res Pract. 2022 Oct 31;4(1):54.

[9]Abe M, Yaguchi H, Kudo A, Nagai A, Shirai S, Takahashi-Iwata I, Matsushima M, Nakamura N, Isahaya K, Yamano Y, Ashida S, Kasai T, Tanaka K, Watanabe M, Kondo T, Takahashi H, Hatakeyama S, Takekoshi A, Kimura A, Shimohata T, Yabe I. Sez6l2 autoimmunity in a large cohort study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2023 Aug;94(8):667-668.

[10]Shen D, Zhou Q, Meng H, Zhang M, Peng L, Chen S. Image features of anti-SEZ6L2 encephalitis, a rare cause of ataxia and parkinsonism. J Neurol. 2023 Sep;270(9):4549-4553. doi: 10.1007/s00415-023-11756-5. Epub 2023 May 10. Erratum in: J Neurol. 2023 Sep;270(9):4554.

[11]Matsuyama Y, Satake M, Abe M, Yaguchi H, Yabe I. A case of Seizure-related 6 homolog like 2 (Sez6l2) antibody-associated autoimmune cerebellar ataxia. Rinsho Shinkeigaku. 2023 Oct 25;63(10):665-671. Japanese.

[12]Liu M, Ren H, Yao D, Yao M, Jiang N, Fan S, Guan H. Autoimmune cerebellar ataxia associated with anti-SEZ6L2 antibody: report of three cases. J Neurol. 2025 Jan 15;272(2):127.


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