世界帕金森病日——带您了解帕金森病的早诊生物标志物及治疗药物

帕金森病作为全球第二大神经退行性疾病，以运动迟缓、静止性震颤、肌强直以及姿势平衡障碍为核心症状，同时伴随嗅觉减退、睡眠障碍、便秘、抑郁等非运动症状，严重影响患者生活质量。临床实践中面临早期漏诊率高、全程管理碎片化、患者依从性不足等挑战。α-突触核蛋白（α-synuclein，α-syn）在PD的发病机制中起着关键作用，其异常聚集形成的路易小体是该病的重要病理特征之一。因此，深入研究α-syn在PD中的作用，不仅为疾病的治疗提供了潜在靶点，也为早期诊断开辟了新的方向。

α-syn在PD中的异常聚集与毒性机制

α-syn主要分布于中枢神经系统的突触前末端，参与多种关键的生理功能。它通过与突触小泡的脂质膜结合，调节小泡的稳定性，从而影响神经递质的释放效率。α-syn还参与突触的功能调节，影响突触可塑性。此外，α-syn还具有应激响应和抗氧化功能，能够在神经元受损时发挥一定的保护作用。然而，正常α-syn的功能依赖于其稳定的构象，一旦发生聚集和构象异常，就可能导致这些生理功能的丧失，并产生毒性。

在PD中，α-syn发生异常的构象变化，由单体逐步转化为寡聚体和纤维状聚集体，形成路易小体。这些聚集体的毒性体现在多方面，包括通过高膜穿透性引发神经毒性、损害线粒体功能导致氧化应激，以及阻碍溶酶体-自噬通路的正常运作，抑制蛋白质清除机制。此外，异常聚集的α-syn具有“种子”特性，可诱导正常的α-syn聚集并推动病理扩散。同时，α-syn还与其他疾病机制协同作用，如激活小胶质细胞引发慢性炎症，与Tau或Aβ等病理蛋白相互作用形成复合病理，进一步加剧病情发展。

PD中α-syn的病理生理学变化

（https://doi.org/10.1016/j.jns.2023.120730）

PD早诊的生物标志物α-syn

α-syn的异常聚集贯穿PD的病理过程，其分布不仅限于中枢神经系统的神经细胞内，还存在于脑脊液（CSF）、血液、唾液等体液，以及皮肤、肠道、唾液腺等外周组织中，这种广泛分布使其成为PD早期诊断的潜在生物标志物。研究表明，PD患者CSF中α-syn寡聚体和磷酸化形式显著升高，总α-syn水平下降，为PD诊断提供了高敏感性的标志物。

α-Syn在人体内的分布

（https://doi.org/10.1038/s41531-022-00357-0）

帕金森的药物治疗

治疗帕金森病的手段包括药物治疗、手术治疗、康复与运动疗法、心理干预和照料护理等。虽然目前无法根治帕金森病，但药物治疗依然是贯穿疾病全过程的治疗手段，科学的药物治疗能显著改善症状、延缓病情进展，帮助患者维持正常生活能力。

帕金森病的药物主要通过补充多巴胺或增强多巴胺功能、以及降低乙酰胆碱作用来改善运动症状。

01.补充多巴胺或增强多巴胺功能的药物  

复方左旋多巴

代表药物：如多巴丝肼、卡比双多巴

特点：左旋多巴是治疗帕金森病的标准疗法，是帕金森病药物治疗中最有效的对症治疗药物。

注意事项：

A需空腹服用（餐前1小时或餐后1.5小时），避免与高蛋白食物同服。

B长期大剂量使用可能导致“运动并发症”（如症状波动、异动症）。

C活动性消化道溃疡者慎用，狭角型青光眼、精神病患者禁用   

多巴胺受体激动剂(DAs)

代表药物：非麦角类DAs包括普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔、罗替高汀、阿扑吗啡

特点：早发型患者病程初期（尤其是年轻患者）的首选药物之一。

注意事项：

A大多有嗜睡和精神不良反应发生的风险，需从小剂量滴定逐渐递增剂量

B疾病早期，常与左旋多巴联用产生协同作用，可降低运动并发症风险

单胺氧化酶B型抑制剂(MAO-BI)

代表药物：司来吉兰、雷沙吉兰

特点：对运动症状有改善作用，同时在目前所有抗帕金森病药物中可能相对有疾病修饰作用的证据，主要推荐于治疗早期帕金森病患者，特别是早发型或初治的帕金森患者，也可用于进展期的帕金森患者的添加治疗。

注意事项：

A司来吉兰需在早晨或中午服用，勿在傍晚或晚上应用，避免引起失眠

B雷沙吉兰早晨服用，胃溃疡者慎用

C与抗抑郁药物联合应用时有发生严重不良反应的报告，应谨慎或避免联用   

儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂(COMTI)

代表药物：恩他卡朋、托卡朋、奥匹卡朋以及与复方左旋多巴组合的恩他卡朋双多巴片（为恩他卡朋/左旋多巴/卡比多巴复合制剂）

特点：作为左旋多巴的“增效剂”，在疾病早期选用恩他卡朋双多巴片可改善症状但也可能会增加异动症发生；在疾病中晚期添加COMTI治疗可进一步改善症状。

注意事项：

A恩他卡朋须与复方左旋多巴同服，单用无效

B托卡朋每日首剂与复方左旋多巴同服，此后可单用，一般每间隔6h服用

C严密监测肝功能  

其他

代表药物：金刚烷胺

特点：有常释片和缓释片两种剂型，对少动、强直、震颤均有改善作用，对改善异动症有效。

注意事项：

每日最后一次服药时间应在下午4点前，以避免失眠

02.   降低乙酰胆碱作用的药物   

代表药物：苯海索特点：主要适用于有震颤的患者，对无震颤患者不推荐

注意事项：

A年龄＜60岁的患者，要告知长期应用可能会导致认知功能下降，应定期筛查认知功能，一旦发现认知功能下降则应停用;

B ≥60岁的患者尽可能不用或少用，若必须应用则应控制剂量

C狭角型青光眼及前列腺肥大患者禁用

结语