帕金森病前驱期的发现和最新诊断研究

帕金森病是一种慢性、退行性和进行性神经系统疾病，以运动迟缓（运动缓慢）、僵硬、震颤和姿势不稳定为典型症状，是仅次于AD的第二大常见神经退行性疾病，其特征是黑质中多巴胺能神经元的丧失，导致多巴胺水平下降。

2016年中国帕金森病的标化发病率比1990年增加了一倍多，是世界上增幅最大的国家之一。2024年12月《中国帕金森病发病负担分析及预测》基于全球疾病负担研究2021（GBD2021）中中国帕金森病发病相关数据，分析1990~2021年中国帕金森病发病负担的变化：

（1）1990~2021年中国帕金森病发病人数、发病率和标化发病率均显著上升。

（2）年轻人群的帕金森病发病率较低，60岁以后发病率显著上升，90~94岁组总人口的发病率为643.31/10万，与女性相比，60~94岁男性的帕金森病发病率均较高。

（3）预测至2030年，中国总人口帕金森病发病人数将升至756183例，男性和老年人群需特别注意，帕金森病的发病负担将继续上升。

2019年，国家老年医学中心《帕金森病基层诊疗指南》提到帕金森病的诊断主要依靠详尽的病史、完善的神经系统体格检查，辅以治疗初期患者对多巴胺能药物反应。2021年《建立帕金森病及相关运动障碍病三级全程化管理模式的方案》建议PD及相关运动障碍病的三级全程化管理将由运动障碍初级中心、标准中心和高级中心协同完成。

诊断需要：

① 依据《中国帕金森病的诊断标准(2016版)》《原发性震颤的诊断和治疗指南》《肌张力障碍诊断中国专家共识》等运动障碍病相关指南或专家共识中的诊断标准和诊断流程, 综合患者的病史、神经系统查体及常规辅助检查结果等信息进行初步诊断。

② 初步诊断不明确者需根据患者的临床特征, 联合多种生物标记物、神经影像以及致病基因和易感基因、药物基因组学检测等对运动障碍病患者做出明确诊断,同时进一步评估和分型。

以上是争议较少，中国人帕金森病的常见基因

③ 个体化评估:在标准中心运动症状及非运动症状评估的基础上,通过量表评估、电生理和步态分析等,针对患者睡眠障碍、排尿障碍、顽固性便秘、直立性低血压、精神症状、吞咽障碍、跌倒等运动及非运动症状,需由多学科协同(MDT)团队,进行个体化评估。

帕金森病前驱期，是指出现非运动症状，乃至轻微运动症状，但不符合帕金森病临床诊断标准，未来10年内发展为帕金森风险极高，早期预测和诊断帕金森病前驱期患者并及时进行干预是延缓乃至阻断患者发病的关键。根据2019《帕金森病前驱期诊断研究标准中国共识》：目前帕金森病前驱期诊断标准是基于概率的诊断共识。一旦受试者总LR值达到该年龄段帕金森病前驱期LR阈值即可认为达到符合帕金森病前驱期诊断研究标准。各年龄段老年人群LR阈值分别为：50～54岁年龄段阈值1000,55～59岁阈值515，60～64岁阈值300,65～69岁阈值180,70～74岁阈值155,75～79岁阈值110,80岁及以上阈值95。

例如：一例64岁男性，有杀虫剂职业接触史，有饮茶习惯，无吸烟习惯，经PSG确诊患RBD，有嗅觉缺失，有便秘，无抑郁及焦虑，定量运动检测结果阴性。根据年龄查找表1，该男性处于帕金森病前驱期的先验概率为1.25％；计算受试者总LR值=1.13(男性)x1.93（杀虫剂）x0.55（茶）x1.11（不吸烟）x130（RBD）x4.0（嗅觉障碍）)x2.2(有便秘)x0.85（无抑郁及焦虑）x0.6（定量运动阴性）＝777。根据朴素贝叶斯分类法，验前比＝先验概率／（1-先验概率），验后比=验前比xLR，验后概率＝验后比／（1＋验后比）。因此计算得该男性处于帕金森病前驱期的概率为0.0125／（1-0.0125）x777／1+[0.0125/(1-0.0125)x777]x100\%=91%。当受试者符合帕金森病前驱期的概率大于80％以上时，其未来患帕金森病的风险极高，满足前驱期诊断研究标准。

研究概况

第一步：利用了来自51804名参与者的血浆蛋白质组学数据（2920种蛋白质），这些参与者基线时没有PD和其他全因帕金森病。 在14.45年的中位随访期间，859名帕金森病参与者被诊断为帕金森病。

第二步：

首先进行无偏倚的蛋白质组关联分析，使用Cox比例风险模型鉴定与帕金森病相关的蛋白质；然后富集分析PD相关蛋白的生物学功能以及蛋白质相互作用（PPI）网络中产生的蛋白质类别。

第三步：描述了这些PD相关蛋白在诊断前15年和诊断后15年的波动情况，模拟了它们变化的时间序列。

第四步：评估了这些蛋白质与帕金森病前驱症状和帕金森病特征性脑区之间的相关性。 RBD，快速眼动睡眠行为障碍。

第五步：探索了PD相关蛋白作为生物标志物预测未来PD风险的应用，以及作为由两样本孟德尔随机化支持的潜在药物靶标的应用。

研究发现38种PD相关蛋白，其中有6种蛋白在帕金森进展标记计划（PPMI）队列中得到了验证。这些蛋白包括：ITGAV、HPGDS、HNMT、CLEC10A、BAG3 和 ITGB2。

使用机器学习的预测模型结合了前16种蛋白质和人口统计学，在5年内实现了高精度（曲线下面积（AUC）） = 0.887) 5年以上PD预测（AUC = 0.816)，且在外部进行了验证PPMI（AUC = 0.802)。

研究结果揭示了帕金森病的早期病理变化，这对开发早期生物标志物和精确治疗至关重要。

参考文献：

1. 中华医学会,中华医学会杂志社,中华医学会全科医学分会,等.帕金森病基层诊疗指南(实践版·2019)[J].中华全科医师杂志,2020,19(1):18-26.

2. 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组,中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍病专业委员会.帕金森病前驱期诊断研究标准中国专家共识[J].中华老年医学杂志,2019,38(8):825-831.

3. 姜宗飞，杨文平，司锋,等.中国帕金森病发病负担分析及预测.中华神经医学杂志，2024，23(12):1205-1210.DOI:10.3760/cma.j.cn115354-20240920-00585

4. Gan YH, Ma LZ, Zhang Y, You J, Guo Y, He Y, Wang LB, He XY, Li YZ, Dong Q, Feng JF, Cheng W, Yu JT. Large-scale proteomic analyses of incident Parkinson's disease reveal new pathophysiological insights and potential biomarkers. Nat Aging. 2025 Apr;5(4):642-657.