专家共识|CAR-T治疗难治性神经系统自身免疫性疾病专家共识（2025年版）

神经系统自身免疫性疾病（NADs）是指因免疫系统错误攻击中枢神经系统、周围神经、神经肌肉接头、肌肉组织，导致神经功能受损的自身免疫性疾病。免疫抑制/调节药物单药或联合治疗常被推荐作为NADs一二线治疗，但并不是所有患者都有良好的治疗反应，仍存在部分难治性患者。近年来，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法为NADs患者的治疗提供了创新且有效的选择，并在全球范围内成为研究热点。目前临床医师对NADs患者采用CAR-T细胞治疗的指征、产品选择、疗效及不良反应监测、回输前后的治疗处理等缺乏系统认识。因此我国神经内科多位专家结合目前临床实践经验进行充分集体讨论，最终形成共识，旨在对NADs的CAR⁃T细胞治疗进行规范化临床试验给出指导性建议。

本次小编将摘录该共识中的主要内容，便于学习和临床应用。

CAR-T细胞是经基因工程技术改造将特定靶细胞抗原受体CAR（其基本结构包括细胞外抗原结合区、跨膜区和细胞内信号传导区）嵌入T细胞表面，使其成为具备识别特定抗原能力的T细胞。

NMOSD：符合2015年国际视神经脊髓炎诊断小组NMOSD诊断标准的水通道蛋白4（AQP4）抗体阳性的 NMOSD患者；使用至少一种生物制剂后患者病情或疗效不稳定或无明显变化。

僵人综合征：符合僵人综合征诊断标准；僵硬指数（stiffness index）≥2；至少一种免疫调节疗法效果不佳。

MS：（1）复发缓解型：诊断参照2024年McDonald标准；扩展残疾状态量表（EDSS）评分介于 3.0~7.5 分之间；接受高效疾病修饰治疗至少6个月，仍处于活动期［在过去12个月中至少有1次明显复发或磁共振成像（MRI）显示疾病活动或残疾进展］。（2）原发进展型或继发进展型：诊断参照2024年McDonald标准；EDSS评分3.0~7.5分；在过去的24个月中，有记录的残疾进展的证据。

兰伯特-伊顿肌无力综合征（LEMS）：符合LEMS诊断标准；存在P/Q型电压门控钙通道抗体；排除肿瘤；至少1种免疫调节疗法效果不佳。

MG：确诊为全身型MG；满足以下4条之一：（1）足量足疗程使用至少 2 种常规免疫治疗药物（包括激素及非激素类免疫抑制剂）后，干预后状态（PIS）为无变化或加重；（2）足量足疗程使用至少2种常规免疫治疗药物后，PIS 为改善，但重症肌无力日常活动量表 （MG-ADL）评分仍≥6分且至少持续半年；（3）足量足疗程使用至少2种常规免疫治疗药物后，PIS 为缓解或改善，但在规律减量免疫治疗药物过程中，仍有每年≥2 次的疾病症状加重（MG-ADL评分≥6分）；（4）发生危象后经静脉注射免疫球蛋白（IVIG）、血浆置换和大剂量静脉注射甲泼尼龙等多种免疫治疗且积极控制感染后，仍因MG所致呼吸肌无力而无法脱机拔管超过14d。

IIM：根据欧洲抗风湿病联盟和美国风湿病学会标准诊断为皮肌炎、免疫介导性坏死性肌病（IMNM）、抗合成酶抗体综合征（目前包涵体肌炎尚无CAR-T 细胞治疗报道）；MRI或组织活检显示有活动性肌炎，伴或不伴有间质性肺病的存在；伴或不伴肌炎特异性自身抗体；对足量足疗程糖皮质激素联合至少 2 种以下治疗：IVIG、非激素类免疫抑制剂、Janus激酶（JAK）抑制剂或利妥昔单抗后症状控制不佳或不耐受。

☑ 推荐意见：NADs患者接受治疗前，应详细评估适应症、排除禁忌症。

器官功能良好：左心室射血分数≥50%；丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶水平<3倍正常范围上限，总胆红素<0.2g/L；不吸氧条件下患者的血氧饱和度≥92%。

禁忌证：（1）原发性免疫缺陷（先天或后天）；（2）严重心脏功能受损，包括但不限于以下情况：不稳定型心绞痛、心肌梗死（入组前6个月内）、充血性心力衰竭（纽约心脏病协会心功能分级≥Ⅲ级）、严重室性心律失常；（3）脑血管意外，包括短暂性脑缺血发作或卒中病史（入组前6个月内）；（4）入组前2年内被诊断为恶性肿瘤（不包括：非黑色素瘤皮肤癌、完全切除且复发风险低的Ⅰ期癌症、局部前列腺癌治疗后、活检证实的宫颈原位癌或宫颈刮片细胞学检查的鳞状上皮病变）；（5）入组前4周内进行过外科治疗；（6）实体器官移植病史；（7）任何全身性活动性感染、病毒血症；（8）体内有外源性植入物（如动/静脉导管、各类假体、静脉滤网等）的患者，需警惕局部和全身感染的风险；（9）其他包括但不限于：精神活性药物滥用且未能戒除、精神疾病病史、易过敏或有严重过敏史、孕妇或哺乳期妇女等。

肾功能异常并非CAR-T细胞治疗的禁忌证：对肾功能不全患者的治疗经验表明，根据肾功能调整氟达拉滨的剂量进行淋巴细胞清除预处理，CAR-T细胞治疗是可行的。

☑ 推荐意见1：在选择不同类型的CAR-T细胞疗法时，建议参考神经科既往临床试验结果，采用基于DNA或RNA编辑的自体CAR-T细胞。

☑ 推荐意见2：推荐CD19或BCMA作为CAR-T细胞治疗NADs的靶点，双靶CAR-T细胞疗法有待进一步临床试验探索。

图1. 嵌合抗原受体细胞治疗类型和B细胞靶点选择

BAFF-R：B细胞活化因子受体；BCMA：B细胞成熟抗原；CAR：嵌合抗原受体；CRISPR：规律间隔成簇的短回文重复序列；Cas9：CRISPR相关蛋白9；iPSC：诱导多功能干细胞；NK：自然杀伤细胞；Treg：调节性T细胞

图2.嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞治疗后的分阶段重点监测

☑ 推荐意见1：淋巴细胞清除预处理（以下简称清淋）期间应密切监测全血细胞计数、肝肾功能、感染相关指标。

CAR-T细胞回输前1周通常需要进行清淋，为CAR-T细胞创造有利的免疫环境，改善其扩增、持久性和临床活性，同时降低抗CAR免疫应答。清淋潜在并发症包括全血细胞减少、免疫抑制、感染、出血性膀胱炎、肝肾损伤等，期间应每天监测生命体征、24h出入量，每1~2天监测全血细胞计数、肝肾功能等。

☑ 推荐意见2：CAR-T细胞回输后2周是评估早期疗效和安全性的重要时期，应密切、动态检测CAR-T细胞扩增情况、B细胞清除情况，血常规、凝血功能、肝肾功能、电解质、乳酸脱氢酶、C反应蛋白、铁蛋白、细胞因子，以及肌红蛋白、肌钙蛋白、肌酸肌酶同工酶等相关指标，以早期发现并处理不良反应，及监测CAR-T细胞疗效。

CAR-T细胞动力学：CAR-T细胞通常在回输后1~2周达到扩增高峰。建议在CAR-T细胞回输后7、10、14 d通过流式细胞术或实时定量PCR等技术来评估CAR-T细胞在体内的扩增情况。

B细胞清除情况：B细胞通常在治疗后7 d内从循环中完全耗尽。建议在CAR-T细胞回输后7、10、14 d通过流式细胞术检测外周血淋巴细胞中B细胞占比，以评估CAR-T细胞的早期疗效。

早期不良反应的监测

1）细胞因子释放综合征（CRS）

如果出现以下4种症状或体征之一，即应考虑CRS可能：（1）发热，体温≥38 ℃；（2）低血压，收缩压<90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；（3）动脉血氧饱和度<90%；（4）出现器官毒性。CRS通常在 CAR-T 细胞回输后 2 周内发生，因此建议CAR-T细胞回输后前两周每天监测生命体征、24 h出入量，回输后7、14 d监测血常规、凝血功能、肝肾功能、电解质、乳酸脱氢酶、C反应蛋白、铁蛋白、细胞因子（IL-6、干扰素-γ等）

2）免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）

ICANS临床表现多样，早期症状常表现为注意力减弱、语言障碍、书写能力减退等，其中测试书写能力是评估ICANS进展的一种相对简单且敏感的衡量方法。大多ICANS患者临床症状呈可逆性，少数患者可出现严重的临床症状，表现为癫痫发作、精神错乱、颅内压增高等。最严重可进展为急性脑水肿，患者可在数小时内从轻度的嗜睡进展为意识不清，进一步发展导致死亡。ICANS的症状和体征通常在CAR-T细胞回输后第3~6天出现，第7~8天达到高峰，后随着时间推移而逐渐改善，持续2~3周症状消失。除密切监测患者血常规、血生化、凝血功能、铁蛋白、细胞因子水平等指标，排除禁忌证后还需要进行脑脊液检查 、头颅计算机体层扫描（CT）/MRI和脑电图检查。

3）噬血细胞性淋巴组织细胞增多症/巨噬细胞活化综合征（HLH/MAS）

HLH/MAS是一种由失控的免疫激活触发的严重免疫学综合征，临床表现包括：铁蛋白水平>10000μg/L、肝功能不全（胆红素、氨基转移酶升高）、肾功能不全（尿量减少、血肌酐升高）、呼吸功能不全（影像学有肺水肿证据）以及骨髓穿刺/组织器官活检提示组织细胞噬血现象。在CAR-T细胞治疗过程中，HLH/MAS常继发于中重度CRS。监测指标同CRS。

4）感染

CAR-T细胞回输后前2周出现的感染以细菌感染为主，因临床症状与CRS类似，需要详细监测相关指标并与CRS进行鉴别诊断，以合理使用抗感染药物。检测指标除血常规、凝血功能、肝肾功能、电解质、乳酸脱氢酶、C反应蛋白、降钙素、淀粉样蛋白、铁蛋白、细胞因子（IL-6、干扰素-γ等）外，还需要详细了解患者既往感染史，进行病原学筛查，并进行胸部CT检查评估肺部感染情况。

5）重要脏器损伤

CRS可能导致重要脏器功能受损，其中心脏受损和消化道出血风险最大。在CAR-T细胞回输后的第10~14天对患者进行严密监测尤为必要，包括记录生命体征，检测炎症标志物，如C反应蛋白、IL-6、降钙素原和铁蛋白水平，检测心肌受损标志物，如肌红蛋白、肌钙蛋白、肌酸激酶同工酶等。

6）免疫效应细胞相关血液毒性（ICAHT）

ICAHT指CAR-T细胞治疗后出现的血细胞减少症，清淋后早期即可出现，并可能持续到输注后第10天，而高级别CRS尤其是IL-6和干扰素-γ浓度升高，可能导致血细胞计数的恢复进一步延迟。建议在CAR-T细胞回输后2周内动态监测血常规等指标，以实时评估血细胞减少情况。

☑ 推荐意见3：CAR-T细胞回输后3个月内评估为疾病活动、转归及CAR-T细胞疗法安全性的重要时期，应对患者进行疗效、安全性、体内免疫环境、CAR-T细胞动力学等方面的全面评估，并警惕晚期不良反应事件的发生。

疗效评估：CAR-T细胞治疗后通常在回输后1~2个月开始观察到初步疗效，建议根据NADs的不同疾病类型对临床症状、量表评分、影像学表现等方面进行综合疗效评估。此外，NADs 患者常合并其他自身免疫疾病，建议根据相关指南对其他合并症进行监测和评估。

CAR-T细胞动力学：CAR-T 细胞的体内稳定扩增有助于良好清除靶细胞，其异常显著扩增则与重度 ICANS、CRS 等有关，建议在CAR-T细胞回输后3个月内每月监测CAR-T细胞动力学。

免疫环境的监测

1）免疫重建

评估体内免疫重建的情况有助于了解疾病进展、治疗效果和后续生物学机制的探索。建议使用流式细胞术分析外周血、脑脊液或组织样本中免疫细胞的类型、数量和状态，检测不同免疫细胞亚群的比例，如T细胞、B细胞、NK、髓系细胞等。

2）疫苗滴度

BCMA对于长寿命浆细胞的成熟和存活是必需的，后者可以存活数年到数十年，维持疫苗长久保护力。BCMA CAR-T细胞治疗可能清除疫苗相关长寿命浆细胞，从而减少或消除针对特定病原体的免疫记忆。建议在CAR-T细胞回输后前3个月内每个月监测疫苗（如乙型肝炎疫苗）相关抗体水平，以便及时干预。

不良反应的监测

1）B细胞缺乏和低免疫球蛋白血症

CAR-T细胞杀伤正常及反应性B细胞、浆细胞，导致B细胞免疫功能缺陷和低免疫球蛋白血症。B细胞、IgM一般于CAR-T细胞回输后3个月开始逐渐恢复，与CAR-T细胞从外周血中消失的时间相吻合，表明在NADs患者中，CAR-T细胞的体内存续是有限的，而低IgA和IgG持续时间甚至超过1年，可能增加感染机会。建议CAR-T细胞治疗后3个月内应每月监测患者B细胞比例、计数和各型免疫球蛋白水平。

2）CRS、ICANS、感染

CRS可迟至3周后发生。基于CAR-T细胞治疗血液肿瘤的数据，部分患者在CAR-T细胞治疗后第 3~4 周出现癫痫或谵妄等延迟性神经不良反应。CAR-T细胞回输30 d后感染发生率下降，以病毒感染为主。监测指标基本同前，建议在CAR-T细胞回输后3个月内每月持续监测。

3）ICAHT

晚期 ICAHT可在CAR-T细胞回输后30 d发生，监测指标同前，建议在CAR-T细胞回输后3个月内每月持续监测。

☑ 推荐意见4：对接受CAR-T细胞治疗的患者，建议进行长期随访监测，及时发现并处理可能出现的免疫相关不良反应、脱靶毒性、疾病复发迹象或其他长期影响，以确保患者健康和安全。

建议在CAR⁃T 治疗后第1年内每3个月、1年后每3~6个月、2年后每6~12个月复查，常规复查内容包括：（1）评估患者的生活质量、功能状态，有无疾病复发；（2）进行血常规、肝肾功能、炎症标志物、细胞因子等检测，评估CRS或免疫相关事件的可能性；（3）监测免疫细胞的数量和表型，评估免疫重建；（4）定期检测病毒（如 EB 病毒、巨细胞病毒）和细菌感染的标志物，对于 B 细胞持续耗竭的患者，需要密切监测免疫球蛋白水平和感染风险等。

☑ 推荐意见1：CAR-T细胞制备及回输必须遵守相关细胞治疗规定，保证严格的操作流程和质量控制标准。此外，CAR-T细胞治疗NADs尚处于临床试验阶段，需通过伦理委员会审查，确保治疗的安全性、知情同意、公平性、科学性和患者权益保护，平衡创新和风险。

CAR-T细胞回输前对于NADs的处理

☑ 推荐意见2：单采前需对NADs患者进行药物减量和洗脱，包括调整激素和非激素类免疫抑制剂的使用，以保障细胞产品的质量。单采后至CAR-T细胞回输前，建议采用激素进行桥接治疗，以减少疾病活动的风险。

☑ 推荐意见1：建议细胞因子相关不良反应在对症支持治疗的基础上，采用阶梯式治疗方法，轻者考虑IL-6受体拮抗剂托珠单抗，或合用激素，严重者应用激素冲击，或行血浆置换。

☑ 推荐意见2：建议CAR-T细胞治疗前需全面筛查并控制活动性感染。清淋治疗即开始积极预防性抗感染治疗。若患者出现感染症状，排除CRS后给于必要的抗感染和对症支持治疗。

☑ 推荐意见3：积极预防因骨髓抑制和免疫抑制可能导致的感染事件的发生，对于严重或长期的血细胞减少或低免疫球蛋白血症，建议给予相应的替代或支持治疗。

CAR⁃T 细胞疗法给于难治性NADs患者新的希望，但由于CAR⁃T细胞领域发展极其迅速，临床医师对该疗法缺乏系统认识。本共识对提高我国难治性NADs患者CAR-T细胞疗法的治疗水平，规范临床实践起到重要的指导作用，从而使更多难治性NADs患者获益。

参考文献

[1]中国罕见病联盟神经罕见病专业委员会，中国罕见病联盟重症肌无力协作组，中华医学会神经病学分会神经肌肉病学组.嵌合抗原受体T细胞治疗难治性神经系统自身免疫性疾病专家共识（2025年版）[J].中华神经科杂志，2025，58（4）：347-358.