重症自身免疫性脑炎的症状管理及免疫治疗

自身免疫性脑炎（AE）是一种自身免疫机制介导的脑炎，由于早期临床症状多样且复杂给疾病管理带来了巨大的挑战，部分AE患者最终发展成重症自身免疫性脑炎（SAE）。临床医师如何早期识别SAE并及时开展免疫治疗是决定预后的关键。此篇综述中，作者张炳俊等人总结了当前研究证据和指南观点，全面探讨了SAE患者的症状管理、并发症管理及免疫治疗策略，以期为临床诊疗实践提供有效参考。

本次小编将摘录该综述中的主要内容，便于学习和临床应用。

约有55%的SAE患者会出现癫痫持续状态，多数患者需要联合使用多种抗癫痫药物。钠通道阻滞剂，在单药与联合治疗中均有重要的地位，然而精准分型指导药物选择有待进一步探讨。

对于顽固性癫痫持续状态患者，中枢镇静药物（例如：丙泊酚）的应用是关键的治疗策略，但需要密切关注不良反应的发生。

对于药物难以控制的难治性癫痫，还可以考虑使用迷走神经电刺激或生酮饮食，迷走神经电刺激相关研究的样本量较小，其作用机制及临床可行性仍需进一步探索；生酮饮食在难治性癫痫中的治疗优势已在多个临床研究中得到证实，但其应用存在一定局限性，如患者的饮食依从性、潜在的代谢相关不良反应（如肾结石、脱水等）以及个体化差异等问题。

在SAE患者中，约有60%出现运动障碍，表现为不自主运动、非特异性的舞蹈症、肌阵挛和刻板运动，也可能呈现出一些特征性症状，例如抗NMDAR脑炎的口面周活动、抗LGI1脑炎的面臂肌张力障碍等。

对于伴有意识障碍的患者，区分非痫性运动障碍和癫痫样发作非常重要，与治疗方向的选择相关。动态脑电监测是评估SAE患者运动障碍及癫痫活动的重要工具，但其也存在一定的局限性，例如对设备的依赖性、运动伪影的干扰以及对长期监测的患者配合度要求较高等。在实际临床应用中，需结合患者的具体情况，综合运用其他辅助检查手段，如影像学检查和实验室指标，共同指导临床决策。

目前针对AE相关运动障碍的特异性药物研究仍较为有限，临床治疗多依据药理学特性及类似运动障碍的治疗经验进行个体化用药选择。肉毒毒素注射在多种神经系统疾病中已被应用，包括肌张力障碍、痉挛、特发性震颤、运动抽搐等。

SAE相关的精神障碍常与抗精神类药物的不良反应如运动障碍、锥体外系症状以及神经阻滞剂恶性综合征（NMS）的症状重叠，若缺乏正确的判断，将影响SAE治疗的开展。

SAE相关的急性精神障碍单用抗精神类药物往往难以实现完全的控制，但可以减轻相关症状，降低并发症发生的概率。在重症监护室中，为了避免自伤、自杀及气道阻塞等情况，对于抗精神类药物无效的精神症状，可以使用丙泊酚、右美托咪定、咪达唑仑等镇静类药物。但同时需特别关注免疫治疗药物与镇静剂的药代动力学相互作用。

紧张症是一种精神和运动障碍，也是抗NMDAR脑炎常见的临床症状之一。主要临床表现包括不动、凝视、缄默和固定姿势，可能伴随谵妄、幻觉、精神运动性激越等精神症状。

紧张症的一线治疗方法包括苯二氮䓬类药物以及电休克，其中劳拉西泮是首选用药，金刚烷胺、溴隐亭、左旋多巴也可用于紧张症的缓解。癫痫持续状态、心律失常和自主神经功能紊乱是电休克的相对禁忌证，电休克在SAE并发的紧张症中应该谨慎开展。本领域仍需前瞻性研究明确不同亚型的精准治疗策略，特别是针对伴恶性综合征的重症患者，需建立基于生物标志物的个体化治疗方案。

在SAE患者中，约有55%出现自主神经功能紊乱，其特征性表现为体温、血压及心率调控异常。

阵发性交感神经兴奋（PSH）是一种以突发的交感神经兴奋性增加为特征的临床综合征，临床上可表现为血压升高、心动过速、呼吸急促、高热、大汗等，部分患者还可以表现为姿势、肌张力障碍，需与癫痫持续状态及紧张症鉴别。

目前PSH缺乏统一的治疗标准，但针对抗NMDAR脑炎患者的队列研究表明，未使用镇静药物者接受地西泮或苯巴比妥单药治疗的有效率达90%。对于重度自主神经功能衰竭伴恶性心律失常者，需行临时心脏起搏器植入以维持血流动力学稳定。

表1.重症自身免疫性脑炎的症状管理

SAE并发的感染性休克、脓毒症、器官衰竭和颅内压升高等常导致不良预后，甚至死亡。

气道管理是SAE患者管理中的关键环节。及时建立人工气道可能有助于提高患者的舒适度并增强气道管理的安全性。

发热是SAE常见的并发症之一。感染、严重运动障碍、痉挛性抽搐、自主神经功能障碍继发的发热以及中枢性高热在SAE患者中也多见。区分感染性与非感染性发热可以避免抗生素的过度使用。

自主神经功能紊乱、长期使用抗生素和肠道菌群失调等因素可引发胃肠功能紊乱，SAE的肠道管理可以实施分层干预：短期使用药物改善便秘、控制渗透性腹泻；中长期采用复合益生菌联合膳食纤维重塑肠道微生态，必要时联用促动力胃肠动力药物，同时监测血清白蛋白及前白蛋白评估营养干预效果。

急性脑水肿常见于合并癫痫持续状态的患者，颅内压动态监测在早期识别和处理急性脑水肿方面具有积极意义。

免疫治疗在SAE治疗中占据核心地位，包括一线治疗［激素、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）、血浆置换、免疫吸附］、二线治疗（利妥昔单抗、环磷酰胺）、长程免疫治疗（吗替麦考酚酯与硫唑嘌呤）以及升级二线治疗、添加免疫治疗。

大约19%~33%的AE患者对常规的一线和二线免疫治疗的疗效不佳。对于一线、二线免疫治疗1~2个月后病情无明显好转的难治性SAE，可以考虑其他添加免疫治疗。

综合目前的临床研究报道，可供参考的其他替代免疫治疗可归纳为以下几类。

1.靶向B细胞与浆细胞的治疗：（1）奥瑞利珠单抗：在一项纳入2例AE患者的研究中，抗NMDAR脑炎患者的临床症状显著改善，而抗LGI1脑炎患者的改善不明显。（2）奥法妥木单抗：有研究报道3例AE患者在治疗后抗体滴度降低且临床症状改善；此外，Fu等还报道了其在1例抗DPXX脑炎患者中的良好应用。（3）达雷妥尤单抗：Ratuszny等和Scheibe等分别报道其在1例难治性SAE患者中的治疗应用，结果均显示了显著的临床改善。（4）硼替佐米：多项研究结果均表明该药在AE患者中的应用取得良好效果。

2.靶向鞘内免疫细胞或血脑屏障通路的免疫治疗药物：（1）鞘内注射甲氨蝶呤：Eaton等的回顾性研究指出，5例SAE患者在接受鞘内注射甲氨蝶呤治疗后，所有患者均显示出显著的临床改善。（2）托法替尼：在Jang等的研究中，8例SAE患者中有2例症状显著改善，3例获得了部分缓解。

3.针对神经炎症及免疫平衡的治疗：（1）托珠单抗：在一项回顾性对照研究中，30例AE患者中有89.5%在托珠单抗治疗后1个月出现临床改善，且未见严重不良反应。（2）巴利昔单抗：Widman等报道了1例难治性SAE在6个月皮质醇冲击无效后使用巴利昔单抗联合可的松治疗显著降低了具有免疫活性的细胞毒性T细胞亚群比例水平，并改善了临床症状。（3）低剂量IL-2：一项回顾性研究显示，10例接受低剂量IL-2治疗的患者中，有6例在随访结束后其mRS评分显著改善。（4）阿那白滞素：1例多次免疫治疗失败的SAE患者在接受阿那白滞素治疗后，临床状态显著改善，能够进行有效沟通。

表2.难治性重症自身免疫性脑炎的免疫治疗

FcRn拮抗剂在AE的治疗中的前景也引人注目，其机理为竞争性抑制内源性IgG与FcRn的结合，从而促进IgG在溶酶体中的降解，加速体内IgG的清除。目前关于艾加莫德在AE治疗中的研究结果显示，该药物能够改善抗NMDAR脑炎患者的临床结局。

嵌合自体抗体受体T（CAAR-T）细胞疗法在抗NMDAR脑炎中的探索目前处于临床前研究阶段。该疗法的潜在机制集中于靶向清除自身反应性B细胞及抗体生成细胞，有望降低自身抗体水平。与传统的广泛免疫抑制治疗相比，该疗法可能带来更少的不良反应，并改善患者的长期预后。

尽管添加免疫治疗在各类研究中已有所报道，但目前的研究大多停留在案例报道或队列研究阶段。因此，仍需要更多的随机对照研究来深入探究其治疗的有效性、安全性，并确立最佳治疗方案。对于添加免疫治疗的启动，我们应持更为审慎的态度。

SAE的早期识别和全程管理具有挑战性，需要多学科的参与以及强化的护理配合，其症状管理需要联合使用多种药物、技术，同时对于添加免疫治疗的有效性以及对长期预后的影响，仍然需要开展更多的临床及基础研究探索。