揭开「多系统萎缩」的隐秘面纱：从病理谜题到治愈新希望

在神经退行性疾病的图谱中，有一种疾病因其进展迅猛、症状复杂而长期困扰医学界——它就是多系统萎缩（Multiple System Atrophy, MSA）。2025年1月，《Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease》的一篇综述深度解析了MSA的病理特征、发病机制及前沿研究，为我们揭开了这一神秘疾病的冰山一角[1]。

MSA是一种罕见的成人起病的神经退行性疾病，以自主神经功能衰竭（如小便失禁、体位性低血压）和运动障碍（如走路不稳、肢体僵硬）为主要特征。更棘手的是，MSA常被误诊为帕金森病（PD）或其他小脑疾病。据统计，其真实患病率可能高达4.9/10万，但因症状隐匿，多数患者确诊时已处于疾病中晚期。

研究历史里程碑（图1）：

1969年，Graham和Oppenheimer首次提出“多系统萎缩”概念，将三种独立病症（纹状体黑质变性（SND）、橄榄脑桥小脑萎缩（OPCA）、Shy-Drager综合征（SDS））统一命名；

1989年，Papp等发现MSA患者脑内存在特征性的胶质细胞质内包涵体（GCIs）；

1998年，α-突触核蛋白（α-Syn）被证实是GCIs的主要成分；

2013年起，研究揭示α-Syn的“构象差异”是MSA与其他突触核蛋白病的区别。

图1 MSA研究历史里程碑背景下的病理学。①MSA的首次临床描述，包括先前描述的三种临床综合征：SND、OPCA和SDS。②在MSA尸检大脑中检测到GCI为不同的临床疾病提供了统一的病理证据。③在GCI中发现聚集的α-Syn。④越来越多的证据表明非细胞自主疾病机制（包括中枢和外周免疫细胞的贡献）与MSA发病机制有关。⑤鉴定α-Syn构象菌株作为突触核蛋白病的鉴别因素。

MSA的核心病理特征，是大脑中一种名为α-突触核蛋白（α-Syn）的蛋白质异常聚集。但与PD不同，MSA的α-Syn主要在少突胶质细胞中形成“GCIs”，而非神经元（图2）：

（1）早期髓鞘丢失：少突胶质细胞负责制造髓鞘（神经纤维的“绝缘层”），MSA患者的髓鞘在疾病早期就开始退化，这可能是导致神经信号传导障碍的“元凶”；

（2）α-Syn的“构象密码”：MSA中的α-Syn具有独特的三维结构（“构象株”），与其他突触核蛋白病不同，这可能是其致病性更强的原因；

（3）免疫与炎症“火上浇油”：患者大脑中存在T细胞浸润和小胶质细胞活化，神经炎症可能加速了神经元死亡。

图2 MSA脑的早期和晚期病理发现。早期MSA死后脑部发现包括神经元中弥漫性神经元α-Syn积累、神经胶质细胞质和核包涵体、髓鞘变性、星形细胞增多症和小胶质细胞增生。晚期病理还涉及神经元核和细胞质包涵体的形成。观察到白质中少突胶质细胞前体的T细胞浸润和增殖，但目前尚不清楚这些发现有多早。

目前，科学家对MSA的起源有四种主流猜想，它们并非相互排斥，而是可能共同作用（图3）。

（1）原发性少突胶质细胞功能障碍假说认为，少突胶质细胞作为"始动靶点"率先受损，其髓鞘降解（早于GCIs形成）会触发α-Syn的错误折叠，这种具有独特构象的寡聚体进一步影响神经元存活。

（2）神经元α-Syn聚集的"多米诺效应"假说则提出相反路径，认为α-Syn先在神经元内异常聚集，通过细胞间传递扩散至少突胶质细胞（其特殊的脂质代谢微环境可能解释α-Syn更易在此形成包涵体的现象），继而引发继发性髓鞘病变。

（3）免疫机制方面，先天免疫失调表现为线粒体损伤等因素激活cGAS-STING通路，驱动小胶质细胞过度活化释放炎症因子（与脑脊液中IL-10、MCP-3等标志物升高相符），直接破坏髓鞘稳态；

（4）适应性免疫的异常激活导致T细胞（包括CD4+、CD8+亚群）浸润中枢神经系统，通过特定HLA基因型介导的自身免疫反应攻击α-Syn等神经抗原，加速神经退行性变进程。这些机制相互交织，共同推动疾病进展。

图3 MSA发病机制的四种潜在情景。（a）涉及髓鞘丢失和p25α重新定位到细胞体的原发性少突胶质细胞功能障碍在前驱期内源性α-Syn积累之前。神经元功能障碍和神经功能缺损是由于缺乏少突胶质细胞支持而引起的，并观察到早期炎症变化。神经元丢失随之而来，伴随着α-Syn病理学传播到神经胶质细胞和神经元细胞中。（b）初级α-Syn聚集发生在前驱期的神经元中。神经元丢失导致跨细胞扩散到其他细胞，包括少突胶质细胞，星形胶质细胞和小胶质细胞由于神经元丢失和α-Syn释放而变得反应性。（c）先天免疫激活触发少突胶质细胞功能障碍、髓鞘丢失、内源性少突胶质细胞α-Syn积累，并最终触发神经元丢失伴神经元α-Syn积累。（d）T细胞浸润到CNS会诱导神经炎症变化、髓鞘丢失和少突胶质细胞功能障碍、少突胶质细胞α-Syn积累，并最终导致神经元丢失伴神经元α-Syn积累。（e）在晚期，所有这些病症都存在，很难理清因果关系。

未来MSA研究的关键突破将聚焦于多学科交叉的转化医学路径（图4）。

（1）基因与基因组学：全基因组测序（GWAS）研究已鉴定出GAB1、PLA2G4C等新型风险位点，其中PLA2G4C突变可能通过干扰髓鞘脂质代谢参与发病，而家族性MSA中发现的COQ2基因突变则揭示了线粒体功能障碍的关键作用。

结合2022版《多系统萎缩诊断标准中国专家共识》[2]，MSA虽无明确致病基因，但为鉴别遗传性共济失调与MSA-C型患者，可筛查共济蛋白基因（FXN）、突触核膜蛋白基因（SYNE 1）、Aprataxin基因（APTX）、Senataxin基因（SETX）、ATXN1/2/3/7、钙离子电压门控通道亚单位α1A基因（CACNA1A）、TATA结合蛋白基因（TBP）、脆性X信使核糖核蛋白1基因（FMR1）等。

（2）生物标志物：早期诊断领域迎来技术革新，α-Syn种子扩增试验（SAA）通过皮肤或嗅上皮样本检测异常α-Syn构象，可实现MSA与PD的鉴别诊断。

同时新型PET示踪剂如[18F]ACI-12589能特异性标记脑内α-Syn沉积，为病变定位提供可视化工具。

此外，2022版《多系统萎缩诊断标准中国专家共识》补充的生化检查手段进一步丰富了诊断维度：

1、仰卧位血浆去甲肾上腺素（NE）：检测前需停用咖啡因、酒精、尼古丁12小时及对乙酰氨基酚5天，确保血浆左旋多巴含量<15nmol/L；患者仰卧15分钟后清晨空腹采血。MSA患者血浆NE水平多正常（>100pg/ml），而伴神经源性体位性低血压（nOH）的PD/路易体病患者或自身免疫性自主神经障碍患者则显著降低。PAF患者中，血浆NE>100pg/ml对预测向MSA转化具有高敏感度和特异度。

2、脑脊液神经纤维轻链（NfL）：酶联免疫吸附试验显示，MSA患者脑脊液NfL水平>1400pg/ml，显著高于PD和DLB；PAF患者若NfL>1400pg/ml，提示可能进展为MSA。

3、皮肤活检免疫组织化学试验：MSA患者α-Syn主要沉积于体神经纤维末端，而PD患者多见于自主神经纤维末端；对皮肤小动脉、汗腺等组织活检可见，MSA患者自主神经调控组织中α-Syn沉积不明显，PD患者则显著，可作为鉴别依据。

（3）疾病模型：患者来源的诱导多能干细胞（iPSC）分化的少突胶质细胞模型可精准再现α-Syn聚集与髓鞘损伤的动态过程，而人-鼠嵌合模型通过移植人类胶质细胞，为解析α-Syn跨细胞传播机制提供了活体研究平台。这些技术突破共同构建了从基础研究到临床应用的转化桥梁。

图4新兴生物标志物：α-Syn的外周和中枢检测，用于更精确地诊断MSA。（a）皮肤中pS129-α-Syn的免疫荧光检测。（b）嗅觉上皮中聚集的α-Syn的SAA检测（左），伴随免疫染色（右）。（c）种子扩增显示ThT扩增信号，可以区分MSA和PD。（d）使用微孔的定量SAA可识别连续稀释液（左图）。保留了MSA和PD之间的差异（右图）。（e）为了实现α-Syn沉积空间分布的CNS可视化，目前正在开发第一个用于α-Syn的放射性示踪剂。图e中显示了MSAc（左;白色箭头表示小脑中蒂）和MSAp（右;白色箭头表示纹状体），用[18F]ACI-12589可视化。（f）iPSC衍生的CNS细胞和可从患者组织和生物体液中扩增的蛋白质菌株的结合现在为个性化干细胞模型的途径提供了一条途径，这些模型适用于测试新的诊断和治疗策略的个体患者。

目前MSA尚无根治手段，临床治疗需兼顾“缓解当下症状、延缓疾病进展、提升患者生活质量”三大目标，核心围绕多学科协作（MDT）对症管理与机制导向的疾病修饰研究双轨并行，同时针对患者个体差异优化治疗方案，减少并发症风险（表1、表2）

（1）对症治疗：多学科协作破解“多系统困境”

MSA患者常同时出现自主神经、运动、睡眠等多系统症状，且症状间存在相互影响（如治疗帕金森样症状的药物可能加重体位性低血压），需由神经内科牵头，联合泌尿外科、心血管内科、睡眠医学科、康复科等组建MDT团队，制定分层干预策略：

表1 MSA各系统症状的对症治疗方案^[3]

（2）疾病修饰疗法：从“对症”到“对因”的探索突破

当前全球已开展20余项针对MSA病理机制（α-Syn异常聚集、神经炎症、线粒体功能障碍）的临床试验，部分药物展现出延缓疾病进展的潜力，具体进展如下：

表2 MSA疾病修饰疗法的临床试验现状^[3]

（3）临床治疗的挑战与应对策略

尽管MSA治疗取得了一定进展，但仍面临三大核心挑战：

1、诊断延迟导致干预滞后：MSA从症状出现到确诊平均需3-5年，错过早期干预窗口。应对策略：推广α-Syn种子扩增试验（SAA）、皮肤活检等早期诊断技术，在基层医院开展MSA筛查培训。

2、药物疗效个体差异大：相同药物在不同患者中疗效差异可达50%以上（如左旋多巴反应率30%-40%）。应对策略：基于患者基因分型（如COQ2突变）、生物标志物（如脑脊液NfL水平）制定“个体化治疗方案”，避免盲目用药。

3、多系统症状相互干扰：如米多君改善低血压却加重尿潴留。应对：建立“症状优先级评估体系”，优先处理喘鸣、晕厥等高危症状，药物选择采用“最小有效剂量”，减少副作用叠加。

随着构象生物学、精准免疫调控、数字医疗等技术的突破，MSA研究正从“病理描述”向“机制干预”、“经验治疗”向“精准防控”跨越，未来将围绕早期预警、靶向干预、全程管理三大方向，推动基础研究与临床应用深度融合。

（1）精准医疗：聚焦“个体化”干预

依托iPSC技术，可构建“患者特异性”疾病模型——通过分化患者自体的少突胶质细胞、神经元，精准模拟体内α-Syn聚集与髓鞘损伤过程，进而个体化测试药物疗效，避免“一刀切”的治疗局限。同时，针对MSA核心病理环节（少突胶质细胞功能障碍），将开发靶向修复技术，如利用小分子药物激活少突胶质细胞前体细胞（OPC）增殖分化，促进髓鞘再生，为疾病干预提供精准靶点。

（2）抗炎与免疫调节：破解“炎症助推”难题

神经炎症是MSA病情进展的重要推手，未来将从“先天免疫”与“适应性免疫”双维度探索新策略。一方面，临床试验将进一步验证COQ10（改善线粒体功能）、TLR抑制剂等药物的抗炎潜力，减少小胶质细胞过度活化对神经组织的损伤；另一方面，针对异常浸润的T细胞，将研发特异性免疫调节疗法，如通过抗原耐受诱导、调节性T细胞（Treg）过继治疗等，阻断免疫反应对神经元的攻击，为控制炎症进展提供新方向。

（3）早期干预：从“治已病”到“防未病”

为破解MSA“诊断延迟、干预滞后”的困境，未来将强化高危人群筛查——通过α-Syn种子扩增试验（SAA）、[18F] ACI-12589 PET成像等技术，对家族性MSA亲属、风险基因携带者等高危群体定期检测，实现疾病早期识别与干预。同时，将深入研究农药暴露、尿路感染等环境因素与MSA的关联，探索针对性预防措施，从源头降低发病风险。

过去，MSA的研究常被PD等病症掩盖，进展缓慢。但近几年，单细胞测序、构象特异性抗体等新技术的出现，为MSA研究打开了新局面。目前，针对α-Syn的药物已在PD临床试验中取得进展，这也为MSA的治疗带来曙光。相信随着研究深入，我们终能找到有效治疗方法，帮助MSA患者改善病情、提高生活质量。

[参考文献]

[1] Ndayisaba A, Halliday G M, Khurana V. Multiple System Atrophy: Pathology, Pathogenesis, and Path Forward[J]. Annu Rev Pathol, 2025,20(1):245-273.

http://dx.doi.org/10.1146/annurev-pathmechdis-051122-104528

[2] 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组, 中国医师协会神经内科医师分会, 帕金森病及运动障碍学组. 多系统萎缩诊断标准中国专家共识（2022）[J].   中华神经科杂志, 2023,56(1):15-29. http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.cn113694-20220629-00511

[3] 张灵语, 商慧芳. 多系统萎缩的诊治进展[J]. 罕见病研究, 2022,1(02):206-216

缩写：α-Syn，α-突触核蛋白；DLB，路易体痴呆；GCI，神经胶质包涵体；MSA，多系统萎缩；OPC，少突胶质细胞前体细胞；OPCA，橄榄脑桥小脑萎缩；PD，帕金森病；SND，纹状体黑细胞变性；SDS，Shy-Drager综合征；dMBP，降解髓鞘碱性蛋白；GFAP：胶质纤维酸性蛋白；HLA-DR，人类白细胞抗原-DR同种型；CNS，中枢神经系统；MBP，髓鞘碱性蛋白；DAPI，4′，6-二脒基-2-苯基吲哚；iPSC，诱导多能干细胞；MSAc，小脑显性MSA；MSAp，帕金森病显性MSA；NC、正常控制；OMP，嗅觉标志蛋白；SAA，种子扩增试验；ThT，硫黄素T；GWAS，全基因组测序。