郎飞氏结相关抗体解析——Gliomedin、NrCAM、LGI4、NF140

郎飞氏结是髓鞘化的轴突上未被髓鞘覆盖的短小间隔，对于神经信号的跳跃式传导至关重要。在郎飞氏结处，电压门控钠通道的聚集是跳跃式传导的先决条件。生理状态下，多种蛋白（如NF186、NF155、NrCAM、gliomedin等）共同作用来维持朗飞氏结的稳定和钠离子通道的聚集，并在神经胶质细胞和神经元间的信号传导过程中发挥重要作用。

今天，小编就为大家介绍扩大抗体谱中 4个重要的郎飞氏结相关蛋白抗体。

图1. 周围神经中郎飞氏结的结构

Jextaparanode：近结旁区； paranode ：结旁区；node of ranvier ：节区；Schwann cell microvilli ：施万细胞微绒毛；paranodal loop：结旁环； Axon：轴突

Gliomedin（胶质黏附素）是一种由施万细胞表达的糖蛋白，定位于施万细胞的微绒毛中，主要参与外周神经系统郎飞氏结的形成和功能调节。它通过结合轴突表面受体如NF186（神经束蛋白186）和NrCAM（神经元细胞粘附分子），促进钠离子通道在结点的聚集，确保神经冲动的快速传导。

2012年，Yuki等人首次证实了NF186、Gliomedin 和 Contactin（接触蛋白） 是 GBS（吉兰-巴雷） 和 CIDP（慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病）中的新型自身抗原（图2），其中抗Gliomedin抗体主要在脱髓鞘型GBS中检出。亦有报道表示多灶性运动神经病变（MMN）患者中，62%的血清样本可检测到针对NF186或胶质黏附素（Gliomedin）的IgG抗体反应；而在慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）患者中，该抗体阳性率仅为1%。此外，MMN患者血清中针对NF186或Gliomedin的IgM抗体阳性率为12%，CIDP患者中该比例同样仅为1%（图3）。

图2.GBS和CIDP患者的血清抗体可与靶抗原转染后的人胚肾（HEK）细胞结合

将 NF186（A、D）、Contactin（B、C）或Gliomedin（E、F）瞬时转染至 HEK 细胞后，将活细胞与代表性血清共孵育，血清来源包括：（A）CIDP患者、（B、C）AIDP患者、（D、E、F）急性运动轴索型神经病（AMAN）患者。这些患者的免疫球蛋白 G（IgG）或免疫球蛋白 M（IgM）可特异性结合转染细胞表面，并与靶抗原共定位，但不结合未转染的HEK 细胞（星号标记处）。将血清与可溶性接触蛋白 - Fc 融合蛋白（contactin-Fc，C）或胶质黏附素 - Fc 融合蛋白（gliomedin-Fc，Gldn-Fc；F）预孵育后，可完全阻断 IgG 和 IgM 与转染细胞表面的结合。比例尺：10 μm

图3.CIDP和MMN患者血清中自身抗体（NF186/Gliomedin）阳性频率

NrCAM（神经细胞粘附分子）是一种跨膜糖蛋白，结构上包含典型的免疫球蛋白超家族保守域，主要参与神经元间的粘附，并在轴突锥体生长期间促进定向信号传递。其在非神经组织中也可表达，可能通过其细胞内结构域向肌动蛋白细胞骨架发出信号在定向细胞迁移过程中发挥一般性的细胞间通讯作用。这个基因的等位基因变体与自闭症和成瘾易感性相关联。

作为郎飞氏结形成的核心粘附分子之一(图1)，NrCAM 参与维持髓鞘结构完整性与神经信号传导效率，其表达异常可能与周围神经病变（如 GBS、CIDP）相关，是自身免疫攻击的潜在靶抗原。

LGI4（富含亮氨酸重复片段神经胶质瘤失活蛋白家族成员4）是一种分泌性糖蛋白，主要在神经系统中表达，由施万细胞表达并分泌，可与轴突膜上的受体ADAM22结合以促进髓鞘化。LGI4或ADAM22的纯合突变会导致小鼠出现严重的先天性低髓鞘化和关节挛缩。

2023年Nakamura等人首次报道，抗 LGI4 抗体是慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病的一种新型结旁区自身抗体。2025年同一研究团队对抗LGI4抗体阳性患者的临床谱系进行了汇总(表1)：共8名抗LGI4抗体阳性的患者，其中4名患者的主要组织结合IgG亚类为IgG4，2名患者为IgG2，2名患者为IgG3。患者的发病年龄相对较晚（中位数72岁，范围41-90岁）。4名患者表现为急性/亚急性单相病程，4名患者表现为慢性进展性/复发性病程。主要症状/体征包括肢体无力（8例）、肌肉萎缩（5例）、深浅感觉障碍（分别为8例和7例）、Romberg征（5例）以及手/手指震颤（4例）。脑脊液显示极高的蛋白水平（中位数253 mg/dL，范围108-618mg/dL），3例慢性病例出现神经肥大。

1 例慢性病程患者其腓肠神经活检显示：有髓神经纤维中度减少，伴神经内膜水肿、大量洋葱球样结构形成，炎性细胞浸润较少。电镜观察可见轴突周围形成洋葱球样结构，且结旁区髓鞘终环与轴膜存在轻微分离。

表1. 抗LGI4抗体阳性患者的临床特征

静脉注射免疫球蛋白（IVIG）在7名患者中（共7例接受该治疗）部分有效，而依法利珠单抗efgartigimod（新型Fc受体拮抗剂）在1名患者中（共1例接受该治疗）显著有效。

图4.神经束蛋白NF140、NF155、NF186的蛋白结构

2017年Devaux等人首次在CIDP患者中识别NF140和NF186作为自身抗体的主要靶标。 5名NF140/NF186抗体阳性患者表现为亚急性起病、感觉性共济失调、传导阻滞、症状严重。3名患者对IVIG治疗有反应，3名对皮质类固醇有反应。4名患者伴有其他自身免疫性疾病，如肾病综合征和腹膜后纤维化。

图5.NF140/NF186抗体阳性患者的临床特征

迄今为止，仅在2025年由Subitha等人首次报道 1 例孤立性 NF140 相关郎飞结病病例：患者为 54 岁男性，无基础疾病，因 “对称性近端下肢无力 1 天” 就诊，症状迅速进展至上肢，伴轻度感觉异常。神经系统查体示：以近端肌肉无力为主（屈颈肌力 2/5 级、肩外展肌力 2/5 级、髋屈肌力 3/5 级）；右上肢及左肱二头肌反射消失，下肢反射保留，感觉功能完整。24 小时内患者病情恶化，出现四肢瘫痪（肌力 0/5 级）、全反射消失、尿潴留、呼吸衰竭，以及严重自主神经功能紊乱（包括心动过速、血压波动）。

血常规、脑/脊髓/神经丛磁共振成像（MRI）检查均无异常。脑脊液分析提示蛋白-细胞分离（蛋白：158 mg/dL，细胞数：1个）。发病第 6 周行神经传导检查，结果显示重度运动轴索型神经病：除双侧腓神经复合肌肉动作电位波幅显著降低外，其余受检神经均未记录到该电位，F 波消失；感觉神经检查未见异常。神经节苷脂抗体阴性，尿蛋白/肌酐比值为 0.38。临床诊断为GBS，予静脉注射免疫球蛋白IVIG 2 g/kg 治疗，并给予呼吸支持。

尽管接受上述治疗，患者病情仍持续恶化，出现面神经麻痹、眼睑下垂、眼肌麻痹，以及与恶性高血压相关的复发性肺水肿。鉴于患者对静脉注射免疫球蛋白反应不佳，高度怀疑全神经束蛋白郎飞结病。自身免疫性郎飞结病抗体检测套餐结果显示：仅 NF140 抗体阳性，NF186 及 NF155 抗体均为阴性。予静脉注射糖皮质激素治疗后，患者症状无改善。随后患者并发呼吸机相关性肺炎、尿路感染及带状疱疹（T11 皮节分布）。感染控制后，给予利妥昔单抗 1 g 单剂治疗，患者症状显著改善，成功脱离呼吸机并开始恢复肌力。发病 6 个月时，患者可在少量辅助下行走。因患者临床好转后失访，未行复查神经电生理检查以评估是否存在可逆性传导阻滞。

这些抗体虽相对较为罕见，但其检测仍具有较大的临床价值，可以促进人们对神经免疫疾病的深入了解，以及更精准的诊断和治疗。

目前海默医学郎飞氏结相关抗体最多可以检测11个，未来新的抗体也会不断扩充到项目中去，以满足临床的实际需求。