神经领域重大突破！LGI1通路与新型抗体，改写罕见癫痫脑病诊疗格局！

在神经医学的浩瀚星空中，罕见病始终是极具挑战的“暗物质”——发病率低、机制不明、诊疗匮乏，让无数患者家庭在黑暗中摸索。近期，多项发表于国际权威期刊的重磅研究，从基因变异与自身免疫两大核心维度，揭开了LGI1-ADAM22/23通路相关癫痫脑病的神秘面纱。这些突破性发现不仅丰富了罕见神经疾病的谱系，更让精准诊疗有了明确方向，为小众患者群体点亮了希望之光。

提起LGI1基因，神经科医生此前的认知多局限于“单等位基因变异导致常染色体显性遗传性伴听觉症状癫痫（ADEAF）”——这是一种发病于儿童或青少年期的局灶性癫痫，通常不伴随智力发育异常。但2025年发表在《BRAIN》^[1]杂志的国际多中心研究，彻底颠覆了这一认知——双等位基因LGI1变异，会引发致命性的发育性癫痫脑病（DEE）。

（一）临床特征：新生儿期起病，预后极差

研究团队通过国际基因数据共享，在4个近亲结婚家庭中筛选出6名携带双等位基因LGI1变异的患者，其病情严重程度远超单等位基因变异（图1）：

癫痫发作：全部在0-4月龄起病，均为药物难治性癫痫，5/6表现为全面性强直-阵挛发作；

发育障碍：100%存在全面发育迟缓/智力障碍，仅1人能进行简单语言交流，仅2人可独立坐立行走；

高致死率：5/6患者幼年夭折，死因包括癫痫持续状态、呼吸衰竭、吸入性肺炎等；

影像学异常：3/6患者出现轻度脑萎缩，部分伴随胼胝体变薄、髓鞘化延迟等。

同时，研究首次发现ADAM23双等位基因变异的致病作用：一名携带ADAM23移码变异的女婴，出生即出现强直/肌阵挛发作，伴随肢体肌张力增高、关节挛缩，肌肉活检显示严重肌病改变，最终在2月龄时因呼吸衰竭死亡。

图1 （A）5个家系的7名个体的系谱，这些个体存在分离的双等位基因LGI1（家系1-4）或ADAM23（家系5）变异体

（二）致病机制：分泌与结合双重障碍，阻断神经通路功能

LGI1是一种分泌型神经元蛋白，核心功能是与ADAM22/23跨膜蛋白结合，形成LGI1-ADAM22/23-MAGUK超复合体，从而精准调控大脑兴奋性突触传递和神经元兴奋性——这一通路被称为维持大脑“兴奋平衡”的关键。

功能实验证实，变异的致病本质是“双重阻断”（图2）：

分泌缺陷：不同LGI1变异体的分泌水平显著下降，其中Arg311*变异几乎完全无法分泌，Ser524Pro分泌水平仅为野生型的0.5%，而Cys48Phe和Ter558GlyextTer23仍保留部分分泌功能（分别为6.7%和40%）；

结合障碍：即使是能分泌的变异体，其与ADAM22的结合能力也明显降低，其中Arg311*和Ser524Pro完全丧失结合能力，导致通路信号传递彻底中断；

残留功能与病情相关：分泌和结合功能保留越多，患者病情越轻。例如，Ter558GlyextTer23变异患者存活至3.75岁，且能独立行走、进行简单交流，而分泌近乎为零的Ser524Pro变异患者4岁夭折。

图2 （B）LGI1基因和蛋白的示意图。LGI1由N端富含亮氨酸重复序列（LRR，浅蓝色）和C端表位重复序列（EPTP，深蓝色）结构域组成。分泌型LGI1中，N端分泌信号肽（SP，虚线框内）被移除。所有变异体均使用参考序列ID NM_005097.4表示。（C）LGI1变异体的分泌测试。所示为蛋白质印迹，使用抗LGI1抗体，检测转染的HEK293T细胞的条件培养基（上）和细胞裂解物（下）。实心箭头指示分泌型LGI1蛋白的位置

（三）动物实验验证：海马是癫痫“起源地”

为明确癫痫发作的核心病灶，研究团队对LGI1基因敲除小鼠进行了全海马电生理记录，得出关键结论：

敲除小鼠的海马CA3区神经元出现频繁爆发性放电，伴随伽马波（20-80Hz）和快速涟漪振荡（>200Hz）——这是癫痫发作的典型电生理特征；该放电来自海马本身，与其他脑区传入信号无关，证实海马是LGI1相关癫痫的核心起源灶（图3）；

图3 野生型小鼠海马CA3区记录到δ和θ振荡，而LGI1敲除小鼠海马CA3区除此之外，还记录到γ和快速涟漪振荡

此外，ADAM22变异小鼠还表现出认知缺陷，在行为灵活性测试中需要更多尝试才能适应规则变化，提示该通路同时参与认知功能调控（图4）。

图4 Adam22△C5/△C5基因敲入小鼠的行为学分析

（四）潜在治疗方向：靶向修复分泌缺陷

研究发现，化学分子伴侣4-苯基丁酸（4PBA）可显著提高Cys48Phe变异体的分泌水平，为未来靶向治疗提供了新思路。这一发现意味着，针对不同变异类型的精准干预，可能改善部分患者的预后。

如果说基因变异是“先天缺陷”，自身免疫攻击则是“后天突袭”。2025年《Frontiers in Immunology》^[2]报道的抗ADAM23抗体相关脑炎，为复杂脑炎的诊断和治疗提供了全新视角。

（一）病例特征：疱疹脑炎后继发，进展迅速

患者为71岁女性，6个月前曾患单纯疱疹病毒性脑炎（HSE）并治愈，后快速出现进行性短期记忆丧失、精神行为异常和意识障碍。临床检查显示：

影像学异常：脑部MRI可见脑室周围、双侧基底节区白质高信号，且随病情进展出现进行性脑萎缩；

脑脊液改变：淋巴细胞增多、蛋白升高，白细胞介素- 6（IL-6）水平显著升高（最高> 1000pg/mL），提示存在明显炎症反应；

严重并发症：病程中出现频繁局灶性癫痫，意识状态从嗜睡进展至昏迷。

研究指出，约27%的HSE患者会继发自身免疫性脑炎，其中抗NMDAR抗体是最常见类型（约占60%），但仍有30%的病例存在未明确的抗体，本例中的抗ADAM23抗体正是这类“隐藏抗体”的重要发现。

（二）诊断突破与机制解析

患者初期接受商业自身抗体和副肿瘤抗体筛查，结果均为阴性。诊断过程采用了“TBA+CBA” 的联合检测策略：

（1）TBA发现海马齿状回分子层呈“神经毡型”染色模式，提示存在神经元表面抗体；

（2）通过实验室定制抗体panel筛查，最终在血清和脑脊液中均发现抗ADAM23抗体，且主要为IgG4亚型（图5）。

ADAM23作为VGKC复合物的重要组成部分，其核心功能包括调控神经元兴奋性、参与突触传递、促进神经元分化。研究推测，抗ADAM23抗体通过干扰上述功能，导致神经元兴奋性失衡、突触传递障碍，最终引发癫痫、认知障碍和意识异常。

图5 （A）TBA检测显示，患者脑脊液中的IgG与大鼠海马体齿状回门区和齿状回的分子层结合。（B）表达ADAM23+LGI1和仅表达ADAM23的HEK293细胞在患者的血清和脑脊液中呈阳性。（C）免疫荧光染色显示患者脑脊液中存在抗ADAM23抗体，与商品化的抗ADAM23单克隆抗体一致，且与神经元细胞骨架蛋白Tuj1共定位。（D）自身抗体包括IgG1和IgG4亚类，其中以IgG4为主

（三）治疗与预后

患者初期接受IVIG治疗，效果有限；加用大剂量甲泼尼龙冲击治疗（500mg /天×5天，后逐渐减量）联合IVIG后，病情显著改善：意识状态从昏迷恢复至昏睡，癫痫发作得到控制，脑脊液IL-6水平降至15.9pg/mL。

这一差异的核心原因在于，抗ADAM23抗体以IgG4亚型为主，IgG4抗体不激活补体系统，而IVIG主要通过调节补体通路发挥作用，因此疗效有限；糖皮质激素则能通过强效免疫抑制作用针对IgG4相关自身免疫病发挥更佳效果（图6）。

图6 临床过程中的实验室参数和治疗概述

（四）核心通路：LGI1-ADAM22/23介导的调控网络

《The Journal of Neuroscience》和《Journal of cell science》发表两项研究进一步证实：LGI1-ADAM22/23通路通过调控轴突起始段（AIS） 区Kv1通道定位和突触AMPA受体功能，维持神经元兴奋性稳态；该通路的遗传缺陷（LGI1突变）或获得性损伤（LGI1抗体）均会导致通路功能异常，最终引发癫痫^[3-4]。

（1）通路核心分子功能与相互作用

LGI1：分泌型糖蛋白，含LRR和EPTP结构域，通过EPTP域与ADAM22、ADAM23结合，是通路关键配体（图7）。

图7 LGI1的示意图，显示位于EPTP结构域中的点突变

图8 LGI1在培养的海马神经元的轴突起始段（AIS）中富集

相互作用特性：LGI1与ADAM22的结合对其定位至关重要，而与ADAM23的结合主要调控胞内转运；ADAM22/23还可与Kv1通道、Caspr2、TAG-1等形成复合物，协同调控神经元功能。

（2）通路核心调控环节

AIS靶向：LGI1在ADAM22介导下富集于AIS，与Kv1通道共定位，通过调节Kv1通道密度调控动作电位发放，维持神经元兴奋性平衡。

胞内转运与分泌：ADAM22/23作为分子伴侣，促进LGI1从内质网（ER）输出、N-糖基化成熟，进而通过轴突囊泡共转运至细胞膜表面，提升LGI1整体表达水平。

突触功能调控：LGI1-ADAM22复合物通过PSD-95锚定突触后膜，稳定AMPA受体集群，维持兴奋性突触传递效率；LGI1还可通过ADAM23调控突触前谷氨酸释放。

（3）通路异常与癫痫的致病机制

1、遗传性癫痫（ADLTE）相关机制——LGI1突变影响通路功能：

分泌缺陷型突变：阻碍LGI1折叠与分泌，导致通路配体不足。

结合缺陷型突变：不影响LGI1分泌，但破坏其与ADAM22的结合，导致LGI1无法靶向AIS，Kv1通道密度异常，神经元兴奋性升高。

2、自身免疫性癫痫（边缘叶脑炎）相关机制：

LGI1自身抗体的作用：患者血清中的LGI1抗体靶向LGI1的EPTP域，直接阻断LGI1与ADAM22/23的相互作用（图9）。

下游效应：抗体介导的通路阻断可逆性减少突触AMPA受体数量，抑制抑制性中间神经元功能，导致神经网络去抑制，引发癫痫发作。

图9 LGI1抗体通过中和LGI1的ADAM22结合域来抑制LGI1与ADAM22的结合

这一系列研究不仅深化了对罕见神经疾病发病机制的理解，更为临床诊疗提供了多维度指导：

（一）诊断层面：拓宽筛查范围，优化检测策略

（1）基因检测：对新生儿/婴儿期起病的难治性癫痫、发育迟缓，尤其是父母有近亲结婚史的患者，应优先检测LGI1、ADAM22、ADAM23基因；

（2）抗体检测：对成人急性认知障碍、步态异常，或疱疹脑炎后出现的神经系统症状，需扩大自身抗体检测谱，将抗ADAM22/23抗体、抗LGI1抗体纳入筛查范围，警惕单抗体或多抗体阳性的可能；

（3）检测方法：联合TBA和CBA可提高诊断准确性，尤其对商业抗体筛查阴性的患者，应考虑采用定制化抗体panel进一步检测，避免漏诊新型抗体相关疾病。

（二）治疗层面：精准靶向，个体化方案

（1）基因相关疾病：针对LGI1变异导致的分泌缺陷，4PBA等化学分子伴侣可能成为潜在治疗药物，未来可开展临床试验验证；

（2）抗ADAM23抗体脑炎：优先考虑糖皮质激素联合IVIG治疗，避免单独使用IVIG导致疗效不足，抗体亚型分析可为治疗方案选择提供参考；

（三）预后层面：建立风险分层，重视长期管理

（1）基因变异相关疾病：可根据基因变异类型和残留功能水平进行预后分层，帮助家属制定合理预期；

（2）自身免疫性脑炎：即使初始肿瘤筛查阴性，也需长期随访，警惕副肿瘤综合征的可能；疱疹脑炎患者需警惕继发自身免疫性脑炎的风险，建议定期进行神经系统评估；

（3）并发症管理：治疗期间需密切监测并发症，加强营养支持和康复护理，尤其对吞咽困难、肢体无力的患者，早期干预可改善预后。

（四）机制层面：深化通路认知，拓展研究方向

LGI1-ADAM22/23通路既是基因变异的致病关键，也是自身免疫攻击的重要靶点，揭示了罕见神经疾病“基因-免疫”交叉致病的可能性。未来需进一步探索：新型抗体的致病阈值及协同作用、LGI1通路基因变异与自身抗体产生的关联性。

罕见病虽“小众”，但每一位患者都值得被精准关照。这一系列研究的突破，不仅为现有患者带来了更精准的诊断和治疗方向，也为未来罕见神经疾病的攻克奠定了基础。随着基因检测技术的普及、新型抗体检测方法的推广以及免疫治疗的发展，相信会有更多“被遗忘的患者”得到及时干预，让每一种“小众”病痛都能获得专属的医疗解决方案。

参考文献：

[1]Hirano Y, Miyazaki Y, Ishikawa D, et al. Biallelic LGI1 and ADAM23 variants cause hippocampal epileptic encephalopathy via the LGI1–ADAM22/23 pathway. Brain. 2025;148:3514–3522.

[2]Ni P, Bai L, Jiang N, et al. Case Report: Anti-ADAM23 antibody: an overlooked autoantibody against VGKC-complex in autoimmune encephalitis. Front Immunol. 2025;16:1589360.

[3]Ohkawa, T., Fukata, Y., Yamasaki, M., Miyazaki, T., Yokoi, N., Takashima, H., Watanabe, M., Watanabe, O., & Fukata, M. (2013). Autoantibodies to epilepsy-related LGI1 in limbic encephalitis neutralize LGI1-ADAM22 interaction and reduce synaptic AMPA receptors. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 33(46), 18161–18174. https: //doi.org/ 10.1523/ JNEUROSCI. 3506- 13.2013

[4]Hivert, B., Marien, L., Agbam, K. N., & Faivre-Sarrailh, C. (2019). ADAM22 and ADAM23 modulate the targeting of the Kv1 channel-associated protein LGI1 to the axon initial segment. Journal of cell science, 132(2), jcs219774. https://doi.org/10.1242/jcs.219774IF: 3.6 Q2